质子泵抑制剂的使用指引

1、质子泵抑制剂的使用指引医药经济报2014-08-20发表评论分享质子泵抑制剂（PPI）以其高选择性的抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶的作用，产生强大而持久的抑酸效果，而抑酸后的负反馈作用，使G细胞释放大量的胃泌素，加速溃疡面的愈合，为消化系统疾病治疗带来了里程碑式进步。但是，随看 PPI的广泛和长期应用，人 们研始关注此类药物长期使用的安全性。近年来，PPI的不良反应逐渐被报道，涉及机体多个系统，且临床表现较重，引起部分医务人员及患者的担忧。今年7月，新加坡医学杂志（Singapore Med J ）刊登了一篇文章，分析了该地区 PPI使用不当的原因以及可能导致的负面结果。其实，在笔者看来，若

2、能熟练掌握质子泵抑 制剂的特性，则有望规避此类药物的临床使用风险，保障公众用药安全。药动学影响用药选择1987年全球首个PPI奥美拉喋在瑞典上市后，兰索拉哇、伴托拉吐、雷贝拉哇、埃索 美拉哩等也相继问世。PPI在体内均代谢迅速，药物半衰期（T1/2 ） v 2h ,蛋白结合率较高（ 90%），且在组织中分布很少，主要通过细胞色素P450系统在肝内代谢（雷贝拉哩除外），经肾清滁（兰索拉哩除外），雷贝拉哩和埃索美拉哩等新一代PPI较少受CYP2C19基因多态性的影响，因此，单独使用时个体差异少，抑酸作用更可靠。兰索拉哇、泮托拉哩 及雷贝拉哩多剂量给药后，在药动学方面无明显变化。但是，奥美拉哩和埃索

3、美拉哩在多剂 量长期服药时应注意蓄积作用。值得提醒的是，老年人、肾功能衰竭或轻中度肝功能不全患者及健康的慢代谢人群并 不需要调整剂量。 但严重的肝硬化患者因为其下1/2及由线下面积（AUC）变化较显著，则 应注意剂量的调整。适应证决定PPI使用治疗胃食管反流 性疾病时，维持胃内 pH值4的时间不得少于18h。奥美拉哩、兰索 拉哩、泮托拉哩维持胃内pH值4的时间较雷贝拉哩、埃索美拉哩短，因此，后两者在治疗此类疾病上具有更大优势。由于雷贝拉哩、埃索美拉哩的抑酸速度快，可迅速缓解症状， 因此，在维持治疗或按需治疗时的效果优于其他PPI。对于上消化道出血的治疗，则需要胃内pH值6，采用静脉给予 PPI

4、的方法较口服更好。不过，使用时需注意病因，有报道奥美拉哩在治疗 十二指肠溃疡、黏膜病变引起的出 血时疗效最佳，糜烂性胃炎、胃溃疡次之，而对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效较 差。而在疼痛的短期缓解方面，兰索拉哩、泮托拉哩、雷贝拉哩均优于奥美拉哩。值得一 提的是，与其他PPI有特异性细胞色素 P450同工酶效应不同，雷贝拉哩是一个部分可逆的 H+-K+-ATP酶抑制制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，因此，与其他药物的相互作用较小。在缓解日间和夜间疼痛的能力上，雷贝拉哩亦优于奥美拉哩。泮托拉哩作为合成的二烷氧基毗嚏化合物，对壁细胞的选择性更专一，且在肝脏内代 谢，但不与细胞色素 P450相互作

5、用，因此，不影响其他药物在肝脏内的代谢，具有较高的 选择性和生物利用度（其生物利用度比奥美拉哩高7倍）。兰索拉哩则是新型抑制胃酸分泌药物，其生物利用度较奥美拉哩提高30%以上，且亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，对幽门螺杆菌的抑菌活性则比奥美拉哩高4倍。PPI注射剂型选择目前，PPI常用的注射剂型有静脉推注型和静脉滴注型，临床常见将二者互换使用， 其实，这一做法存在误区。其原因在于，静脉推注剂型药品有配专用溶媒，pH为9.0,配制后应尽早使用。若配制成输液，过度稀释，pH接近中性，将导致药物降解加速。而将静脉滴注型当做静脉推注，pH为11 ,极易导致静脉刺激，

6、甚至静脉炎。结语为规避PPI不良反应的发生风险，临床医生应严格PPI的适应证，规范此类药物的使用。PPI 一般适用于胃溃疡和十二指肠溃疡的短期治疗、与抗生素协同冶疗根除幽门螺杆菌等病变。在治疗食管反流症方面，PPI优于组胺受体拮抗剂，组胺受体拮抗剂优于安慰剂。如果PPI冶疗食管炎有效，可长期治疗，建议采用可控制症状的最低有效剂量。对于食管 反流症，如果判断抗反流手术和PPI治疗同样有效，为了安全起见，建议采用PPI作为初始冶疗；不能耐受抑酸治疗的食管反流患者，应考虑抗反流手术治疗。使用PPI时，应先确保临床医生遵循指南建议，对有指征（包括治疗胃食管反流病和 消化性溃疡及部分慢性胃炎、根除幽门螺

7、杆菌的治疗等）的患者使用PPI制剂。在达到预期治疗目标后，不应长期、超量使用，提倡降阶梯治疗和按需治疗。只有这样，才可以降低 PPI应用的潜在风险和相关医疗费用，获得最佳的效价比。延伸PPI+氯毗格雷联用警戒PPI与一些药物联用可能抑制胃酸分泌，而使胃内pH值发生改变，影响其他药物吸收；通过肝药酶P450代谢，可能影响其他药物的代谢等。后者是发生药物相互作用的主要原因。据报道，有多种药物可与 PPI发生相互作用，包括：氯毗格雷、华法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡马西平、苯妥英钠、酮康哇、伊曲康哩、灰黄霉素、铁剂、维生素B12、克拉霉素、头抱泊脂酯、口服避孕药、甲氨蝶吟、茶碱等，需要临床关注。

8、值得一提的是，氯毗格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小板作用，只有不到 15%给药剂量的氯毗格雷由 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因编码的 CYP450酶介导的 代谢途径转化为有效的活性代谢物。奥美拉喋在肝脏中主要通过CYP2C19代谢，会与氯毗格雷的代谢产生竞争，从而减弱其抗血小板作用。美国FDA曾于2009年1月26日和11月27日两次发出警戒，其观点鲜明，除 PPI 外，还要高度警惕其他也可抑制或诱导CYP2C19的药物，或经CYP2C19代谢的药物对氯毗格雷抗血小板作用的影响。2010年3月12日，美国FDA再次向医师、患者以及企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的

9、黑框警告：抗血小板药氯毗格雷具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险。XYP2C19抑制剂中，PPI效果由强至弱排序依次为：奥美拉哩兰索拉哩埃索拉哩 潘托拉哩雷贝拉哩（最弱）。若仍继续使用氯毗格雷，可通过增加氯毗格雷剂量；或改 用对CYP2C19影响小的PPI ,如雷贝拉哩或泮托拉哩，消除药物不良的相互作用。从理论上讲，PPI与氯毗格雷代谢途径的竞争关系可能对氯毗格雷的生物利用度产生 影响，从而提高氯毗格雷使用者发生心血管不良事件的几率。不过，尽管已有较多的研究关注这一问题，但迄今没有确切的结论。需指出的是，不同代谢途径的PPI对氯毗格雷代谢的影响也不同。在临床实践中，氯毗格雷和PPI是否联用取决于对患者的心血管不良事件和上消化道出血的风险评估。联用时，PPI的品种选择应考虑患者肝脏细胞色素P450酶的代谢类型（快代谢型、慢代谢型或是中间代谢型）。非竞争性代谢的抗血小板药物（如阿司 匹林）与PPI