MRSA感染治疗策略

1、重症患者MRSA感染治疗策略中南大学湘雅医院重症医学科张丽娜Focus on organ cross-talkBad Bugs:ESKAPE Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.MRSA耐药率l 约约80%和和70%的的MRSA对对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感、磷霉素仍敏感l MSSA对对 内酰胺类、内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率、

2、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%l 无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株CHINET2010MRSA耐药率增加，无万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁耐药株；选择很简单！真的如此简单吗？也许没那么简单ICU角度看 MRSA病人特点 病情危重，免疫力低下 广谱抗生素应用 各种侵入性操作 机械通气 器官功能障碍 肾脏 呼吸 循环 凝血细菌学特点 MRSA发生率更高 hVISA, VISA可能性更高治疗特点：治疗特点：药物选择难度更大（器官平衡）药物选择难度更大（器官平衡）药代药效动力学的改变药代药效动力学的改变治疗效果评价是难点治疗效果评价是难点抗生素治疗策略抗

3、生素治疗策略宿主宿主病原菌病原菌抗菌药物抗菌药物感染部位器官功能定植感染MIC值PK/PD使用方法重症患者抗生素治疗 临床疗效 细菌学清除时间 不良反应 Not just these感染部位细菌特点器官功能（肾脏、肝脏、凝血）抗生素选择 重症患者：重症患者：focus on organ cross-talk耐药阳性菌药物治疗耐药阳性菌药物治疗 万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 达托霉素 替加环素2021-12-13confidential for internal use10药物选择依据药物选择依据药物特点药物特点重症患者特点重症患者特点器官功能器官功能AKI 万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺药物特点

4、VancomycinName MIC, mg/mLsusceptibilitySusceptible VSSA 2Heteroresistant hVISA/hGISA 12aIntermediate VISA or GISA 48Resistant VRSA 16Sakoulas G and Moellering RC Jr. Clin Infect Dis 2008;46:S360-7.CLSI M100-S22, 2012a Consist of subpopulations (106) that may grow in media containing 2 mg/mL vancomyc

5、in No more disk diffusion methods万古霉素对MRSA的MIC漂移现象（美国）Steinkrous G. et al. 2007.J Antimicrob. Chemother.2007; 60:788-794Figure .Distribution of vancomycin MIC 01年年03年年05年年万古霉素使用量的增多不恰当的使用Moise-Broder PA et al. Antimicrob Agents Chemother 2007.Vancomycin MIC (g/ml)DaysRecommended by IDSA, ASHSP, SIDP

6、 A loading dose of 2530 mg/kg Trough levels (effectiveness) Obtained just before the fourth doses 10 g/mL to avoid the development of hVISA 15-20 g/mL for complicated infections (bacteremia, endocarditis, osteomyelitis, prosthetic joint infection, HAP/VAP, meningitis) AUC/MIC of 400 (trough level 15

7、-20 g/mL) MIC 1 mg/L: 1520 mg/kg every 812 h (1.5 g q12h) MIC 2 mg/L: not achievable Individual doses 1 g, extended infusion period (1.52 h)Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009;49:325-7.Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.重症患者应用的现状万古霉素阳性菌治疗金标准需要重视MIC漂移现象正确的药物使用重症患者器官功能与药物治疗的选择平衡点临床难题：临床难题：MIC漂移的证实

8、存在很多争议和问题漂移的证实存在很多争议和问题重症患者肾脏功能与剂量应用间的利弊权衡重症患者肾脏功能与剂量应用间的利弊权衡药物谷浓度测定的困难药物谷浓度测定的困难238 MRSA Isolates, TIST, 2010MIC ( g/mL)% of isolatesResistant (EUCAST)重症患者应用的现状替考拉宁组织浓度高肾脏功能损害相对低与万古霉素间的交叉耐药现象正确的药物使用（负荷剂量）临床难题：临床难题：严重肾脏功能损害及严重肾脏功能损害及CRRT时的剂量选择时的剂量选择药代动力学不确定药代动力学不确定药物浓度测定存在困难药物浓度测定存在困难 A synthetic ox

9、azolidinone: inhibits initiation of protein synthesis at the 50S ribosome In vitro active against MRSA, VISA and VRSA 100% oral bioavailability Hematologic toxicity (thrombocytopenia, anemia and neutropenia, peripheral and optic neuropathy, and lactic acidosis, reversible inhibitor of monoamine oxid

10、ase (serotonin syndrome in patients taking concurrent selective serotonin receptor inhibitors)Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;52:1-38.ZEPHYR研究重症患者应用的现状利奈唑胺组织浓度高（呼吸）肝肾脏功能损害低，无需调整剂量与糖肽类间无交叉耐药现象血液系统副作用临床难题：临床难题：抑菌药物的顾虑（血行感染）抑菌药物的顾虑（血行感染）凝血功能障碍时的利弊选择凝血功能障碍时的利弊选择药物浓度测定存在困难药物浓度测定存在困难感染部位细菌特点肾脏功能MRSA阳性菌感

11、染治疗与AKIl重症患者合并AKI，出现MRSA感染l重症患者感染MRSA，治疗后出现AKI 早期发现AKI 与药物选择2021-12-13confidential for internal use24研究目的：评价脓毒症急性肾损伤的发生率及其预后相关性；研究方法：澳大利亚47个ICU ，从2000年1月到2005年12月31日收入ICU超过24小时的患者，共120123例；ICU中脓毒血症发生率中脓毒血症发生率脓毒血症中脓毒血症中AKI的发生率的发生率AKI发生率高，合并发生率高，合并AKI后，明显增加后，明显增加死亡率，死亡率，ICU停留时间及住院时间延停留时间及住院时间延长，无论是否做长

12、，无论是否做CRRT治疗，因此早治疗，因此早期避免期避免AKI发生至关重要。发生至关重要。从ICU角度如何更早发现和诊断AKI至关重要 急性肾损伤急性肾损伤(AKI)(AKI)的定义的定义 根据2012年KDIGO 指南的定义： 急性肾损伤是指肾功能突然性(48h)性减退 Scr 绝对值增加26.4mol/l(0.3mg/dl) SCr绝对值基础值的1.5倍（已知的或推定为前7天之内发生的） 6小时尿量0.5 ml/kg/hKDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.2012相对于相对于RIFLE标准而言其进步在于更早发现

13、标准而言其进步在于更早发现AKIKDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.2012GFR肾脏损伤并发症死亡肾衰GFR肾脏损伤风险增加正常AKI根据急性肾损伤根据急性肾损伤(AKI)(AKI)不同阶段选择有效监测指标不同阶段选择有效监测指标监测指标：血清肌酐、尿量血清肌酐以及尿量在血清肌酐以及尿量在AKIAKI早期诊断中的争议早期诊断中的争议血肌酐受许多肾外因素影响：年龄、性别、体重、容量状况、肌肉分解、蛋白质摄取、胃肠道出血等滞后于肾功能的变化：积聚需一定时间，重症患者极少处于稳态与肾损伤程度不呈正比：近曲小管代偿性分泌

14、增高 ， GFR下降50%才有明显变化如果缺乏基础值时的标准尿量l 受利尿剂影响l 尿量标准不一定与肌酐标准一致l 非少尿型的AKI患者l 必须有导尿管的患者l 难以在回顾性研究中应用有没有更好的指标？AKI早期诊断的生化标记物Kidney International. 2008, 73: 10081016.生物标记物的问题生物标记物的问题l停留于科研阶段，尚无法进入临床；l无统一国际标准；l检测手段复杂：时间长、成本高l局限于小样本研究；l无法区分AKI类型是否还有其他评价手段，更可行，更适用于临床是否还有其他评价手段，更可行，更适用于临床重症肾脏超声重症肾脏超声微血管水平微血管水平彩色多谱

15、勒血流成像彩色多谱勒血流成像(CDFI)(CDFI) RRI（renal resistive index) RPIGao et, al. J Ultrasound Med 2011; 30:169175.肾血流：肾血流：eyeballingRIRI与重症病人与重症病人肾脏超声早期直观诊断AKI：远远早于尿量和肌酐Septic AKIRI 0.56NORMAL3分 RI 0.78 Septic AKI1-2分1,2012 年KDIGO 的AKI指南AKIAKI总的管理原则总的管理原则KDIGO的AKI指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者总的管理原则重症患者重症患者MRSA药物选择药物选择foc

16、us on organ cross-talk宿主宿主病原菌病原菌抗菌药物抗菌药物感染部位（肺、血、中枢）器官功能（早期发现AKI）定植感染MIC值PK/PD使用方法医学的治疗需要强调个体化医学的治疗需要强调个体化将具体问题具体分析，将具体问题具体分析，科学与实践的完美结合！科学与实践的完美结合！才是重症患者救治的最高境界！才是重症患者救治的最高境界！实践病情简介基本资料：基本资料：邹*，女性，17岁，主诉：主诉：因发热3周，神志不清1天于2012年4月10日入感染科。既往史：既往史：无特殊疾病史。体查：体查：神志躁动，体温39C，心率120次/分，血压95/50mmHg，SPO2 95%，双肺

17、呼吸音粗，可闻及湿罗音，心尖区收缩期杂音，感染科完善相关生化及腰穿检查。感染科诊断：1.中枢神经系统感染：化脑？病脑？中枢神经系统感染：化脑？病脑？ 2. 脓毒症脓毒症治疗：舒普深舒普深3g Q8H 抗感染，祛痰，营养支持，抗感染，祛痰，营养支持，维持水电解质平衡等治疗。维持水电解质平衡等治疗。病情变化：4月月10日晚日晚22:10 患者出现呼吸急促，心患者出现呼吸急促，心率率150次次/分，血压分，血压92/46mmHg，SPO2 66%，双，双肺大量干湿罗音，转入肺大量干湿罗音，转入ICU。入入ICUICU情况情况心电监护：心电监护： T T：38.9, P:15038.9, P:150次

18、次/ /分，分，R:36R:36次次/ /分分, BP, BP：89/56mmHg89/56mmHg，SPO2SPO2：90%90%，无创呼吸机辅助呼吸（无创呼吸机辅助呼吸（S/TS/T模式，模式，PEEP 6cmH2OPEEP 6cmH2O，PSV 10cmH2OPSV 10cmH2O，FIOFIO2 2 60% 60%）。神）。神志清楚，稍躁动，双肺呼吸音粗，可闻及明显干湿罗音，心尖区收缩期杂音，双志清楚，稍躁动，双肺呼吸音粗，可闻及明显干湿罗音，心尖区收缩期杂音，双手及躯干部可见散在出血点。手及躯干部可见散在出血点。Na(mmol/L)K+(mmol/L)PHPaCO2(mmHg)PO2

19、(mmHg)BE(mmol/L)Lac(mmol)1433.77.116253-9.99.1WBC(10109 9/L/L)HB(g/L)PLT(10109 9/L/L)ALB(g/L)ALT(U/L)AST(U/L)37.9756826.539102Cr(mmol)PCT(ng/ul) Ck(u/L)CK-MB(u/L)PT(s)APTT(s)925.6337913512.543血气分析：血气分析：实验室检查：实验室检查：入入ICUICU诊断：脓毒症，多器官功能不全综合征（呼吸，循环，凝血）诊断：脓毒症，多器官功能不全综合征（呼吸，循环，凝血）感染的证据感染的证据 病史：年轻女性，发热病史：

20、年轻女性，发热3 3周，神志障碍周，神志障碍1 1天，天，既往无特殊病史。既往无特殊病史。 体征：体温增高，双肺干湿罗音，心尖区杂体征：体温增高，双肺干湿罗音，心尖区杂音，双手及躯干部可见散在出血点。音，双手及躯干部可见散在出血点。 实验室检查：血象增高，中性粒细胞百分比实验室检查：血象增高，中性粒细胞百分比增高，增高，PCTPCT增高。增高。感染部位和性质？感染部位及性质的筛查 颅内感染:腰穿脑脊液检查，常规，涂片及 培养 肺部感染：胸片，痰液涂片及培养； 血行感染：两份不同部位外周血培养 心内膜感染：心脏超声诊断：亚急性感染性心内膜炎治疗：舒普深3g Q8h 苯唑西林 4g Q6h筛查结果

21、筛查结果4 4月月1111日日脑脊液培养结果：脑脊液培养结果：MRSAMRSA4 4月月1212日日血培养：血培养：MRSAMRSA颅内：脑脊液淡黄色，颅内：脑脊液淡黄色，白细胞稍高，未见脓细胞白细胞稍高，未见脓细胞肺部：白色泡沫痰，肺部：白色泡沫痰，量中等量中等胸片：双中下肺大片胸片：双中下肺大片 致密影致密影目标导向性肾脏超声存在肾血流减少，肾脏抵抗指数增加存在肾血流减少，肾脏抵抗指数增加肾损伤肾损伤 肾功能减退患者，高龄患者(65岁) 无静脉通路必须口服者 门诊治疗患者 万古霉素MIC1ug/ml，hVISA，VISA 不能耐受糖肽类抗菌药者利奈唑胺替代万古霉素治疗利奈唑胺替代万古霉素治

22、疗MRSA的指征的指征 有顾虑吗？2021-12-13confidential for internal use48 利奈利奈唑唑胺胺 VS VS 万古霉素万古霉素血行感染血行感染血小板低血小板低颅内感染颅内感染肾脏损伤肾脏损伤Is it really a dilemma ? 关于血行感染 年轻患者 免疫功能正常 糖肽类MIC漂移 肾功能损害 研究资料菌血症利奈唑胺疗效肯定MRSA和心内膜感染本身导致血小板减少！和心内膜感染本身导致血小板减少！去除感染本身是改善血小板减少的最关键去除感染本身是改善血小板减少的最关键不良事件不良事件利奈唑胺利奈唑胺n=597n=597n (%)n (%)万古霉素万古霉素n=