高血压发病机制研究的新进展学习教案

1、会计学1高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第一页，编辑于星期三：八点 四十二分。2 1. 1.越治越多，越治越多， 2.2.难治性高血压（难治性高血压（12%12%）越来越多。）越来越多。 与与19581958年比较，年比较，高血压相关的高血压相关的心脑血管病心脑血管病增加增加2-42-4倍倍第1页/共42页第二页，编辑于星期三：八点 四十二分。3 提高高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少提高高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少高血压并发症至关重要，仍需继续努力；高血压并发症至关重要，仍需继续努力； 挡住亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流也应提挡住亿高血压前期向高血压转变

2、的滚滚洪流也应提到议事日程。到议事日程。 5050年没有新的靶点，年没有新的靶点，3030年没有新的降压药！年没有新的降压药！ 呼唤加强机制研究，呼唤加强机制研究， 加强创新研究！（加强创新研究！（New Engl J Med 2009New Engl J Med 2009）第2页/共42页第三页，编辑于星期三：八点 四十二分。4一，高血压是遗传与环境共同作用的结果一，高血压是遗传与环境共同作用的结果 传统的危险因素有增无减传统的危险因素有增无减 新的危险因素新的危险因素不断出现不断出现第3页/共42页第四页，编辑于星期三：八点 四十二分。5 高血压的遗传机制：遗传度高血压的遗传机制：遗传度4

3、0%-60% 细胞核全基因组扫描所用的的遗传标记，能涵盖细胞核全基因组扫描所用的的遗传标记，能涵盖80%的常见的常见核基因组变异。核基因组变异。 但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释30mEq30mEq）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；：正常；双肾超声：无异常发现；双肾超声：无异常发现；PRAPRA：立位：立位 小时，小时， 血清醛固酮：血清醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml（参考）（参考）2424小时尿醛固酮：（参考）小时尿醛固酮：（参考）治疗反应：治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周

4、，血压血钾无反应天；两周，血压血钾无反应。汪一波汪一波, 惠汝太惠汝太 Clinical Endocrinology 2007第15页/共42页第十六页，编辑于星期三：八点 四十二分。17。临床特点：临床特点：少年高血压（少年高血压（9595有继发原因）有继发原因） 降压药反应不好降压药反应不好 低血钾低血钾 血、尿醛固酮正常血、尿醛固酮正常 安体舒通治疗无效安体舒通治疗无效拟诊：拟诊：非原醛低血钾高血压非原醛低血钾高血压： （1 1） Liddle Liddle 氏综合征氏综合征, , (2) (2) 妊娠加重的高血压（妊娠加重的高血压（MRMR突变，孕酮高，与突变，孕酮高，与MRMR 受体

5、结合）受体结合）: : 怀孕，安体舒通加重怀孕，安体舒通加重 （3 3） AMEAME（拟醛固酮增多症（拟醛固酮增多症) )：甘草史，皮质醇高，：甘草史，皮质醇高， 用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质 醇）治疗有效。醇）治疗有效。 第16页/共42页第十七页，编辑于星期三：八点 四十二分。18第17页/共42页第十八页，编辑于星期三：八点 四十二分。19第18页/共42页第十九页，编辑于星期三：八点 四十二分。20 我们发现这位患者编码上皮钠通道基因我们发现这位患者编码上皮钠通道基因亚型的基因亚型的基因C-C-末端末端583583密码子存在密码子存在A

6、GCTCAGCTC缺失，引起的移码突变（缺失，引起的移码突变（frame-shift mutationframe-shift mutation）, , 在在585585位引入一个新的终止密码子，导致位引入一个新的终止密码子，导致PYPY模体（模体（motifmotif）缺失）缺失。 汪一波汪一波惠汝太惠汝太 Clin Endocrinology 2007Clin Endocrinology 2007第19页/共42页第二十页，编辑于星期三：八点 四十二分。21第20页/共42页第二十一页，编辑于星期三：八点 四十二分。221: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性P

7、HA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PH

8、A1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点第21页/共42页第二十二页，编辑于星期三：八点 四十二分。23 氨苯蝶啶氨苯蝶啶，两周后血压维持在，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg130-120/80-70mmHg， 血钾达到以上。血钾达到以上。 阿米洛利阿米洛利：5mg-10mg qd5mg-10mg qd 选择性生育选择性生育第22页/共42页第二十三页，编辑于星期三：八点 四十二分。24第23页/共42页第二十四页，编辑于星期三：八点 四十二分。25FH1FH1：GRA,GRA,CY

9、P11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道，FH2: FH2: 连锁在连锁在7p227p22Copyright American Heart Association家族性家族性散发散发家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417第24页/共42页第二十五页，编辑于星期三：八点 四十二分。26第25页/共42页第二十六页，编辑于星期三：八点 四十二分。27第26页/共42页第二十七页，编辑于星期三：八点

10、 四十二分。28醛固酮合成：从球状带易位到束状带醛固酮合成：从球状带易位到束状带性激素性激素醛固酮醛固酮糖皮质激素糖皮质激素第27页/共42页第二十八页，编辑于星期三：八点 四十二分。29第28页/共42页第二十九页，编辑于星期三：八点 四十二分。30 1）Southern blot Blot2）Long-range PCR S1: CYP11B2 S2:嵌合基因嵌合基因GRA基因诊断基因诊断嵌合基因检查可使诊断敏感性嵌合基因检查可使诊断敏感性与特异性均达到与特异性均达到100%100%，高度可，高度可疑的患者应当建议基因诊断疑的患者应当建议基因诊断。第29页/共42页第三十页，编辑于星期三：

11、八点 四十二分。31第30页/共42页第三十一页，编辑于星期三：八点 四十二分。32第31页/共42页第三十二页，编辑于星期三：八点 四十二分。33第32页/共42页第三十三页，编辑于星期三：八点 四十二分。34Science. 2011;331:768772第33页/共42页第三十四页，编辑于星期三：八点 四十二分。35Dibb K M et al. J. Biol. Chem. 2003;278:49537-495482003 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology只有只有2 2个突变（个突变（G G151151

12、R R与与L L168168R R）重复出现，位于影响钾通道选择性滤过功能部位。）重复出现，位于影响钾通道选择性滤过功能部位。T T158158A A（胚性突变）（胚性突变）KCNJ5 编码内向钾电流通道 Kir3.4 以同源4聚体与形成异四聚体存在。形成异四聚体存在。异四聚体异四聚体第34页/共42页第三十五页，编辑于星期三：八点 四十二分。36第35页/共42页第三十六页，编辑于星期三：八点 四十二分。37Science. 2011;331:768772第36页/共42页第三十七页，编辑于星期三：八点 四十二分。38第37页/共42页第三十八页，编辑于星期三：八点 四十二分。39第38页/

13、共42页第三十九页，编辑于星期三：八点 四十二分。40(A)(A)盐皮质类固醇受盐皮质类固醇受体突变体突变，妊娠家中妊娠家中的高血压的高血压(孕酮与孕酮与MR结合结合). (B) 11-HSD-2(B) 11-HSD-2缺乏缺乏或遗传性 (AME) 或获得性 (甘草)导致皮质醇升高。刺激MR，高血压, (C) (C) Liddle Liddle 综合征综合征. ENaC - 或 -亚单位突变，阻止Nedd4结合，钠通道不能被胞因灭活，持续激活，导致容量型高血压, (D) Gordons (D) Gordons 综合征：综合征： WNK: (Da) 增加远端集合管增加远端集合管NCCT活性活性, 钠氯重吸收增加，导致容量扩张、高血压钠氯重吸收增加，导致容量扩张、高血压; (Db) 抑抑制制 皮质集合管（皮质集合管（CCT）的）的ROMK 活性活性 ，导致高血钾，导致高血钾。MCR：盐皮质受体NCCT, Na-Cl co-transporter; PT, proximal