原料药GMP检查培训--杨国栋

1、原料药原料药GMP检查培训检查培训 浙江昂利康制药有限公司杨国13757535959,12/13/2021 了解原料药的特点 了解原料药与制剂的区别 有针对性地去检查12/13/2021概述 原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。12/13/2021无菌原料药和注射用原料药 无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。 注射用原料药不一定是无菌原料药。12/13/2021原料药的生产过程包括下

2、面几种类型： 化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。 提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体激素等。12/13/2021原料药与制剂的区别 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限

3、制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。12/13/2021 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。12/13/2021When Inspecting or AuditingAPI ManufacturersPlease wear yourAPI hat!APIsDOSAGE

4、DEVICES12/13/2021原料药质量的关键因素 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度粒径分布、松密度和堆密度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。 检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。12/13/2021原料药管理特点与检查重点原料药管理特点与检查重点 原料药的管理有其自身的特点与要求，检查员在检查时一定

5、要结合这些特点，针对影响原料药质量的关键环节进行重点检查。12/13/2021 当工艺较复杂时,如何检查 先看文件后看现场 先弄懂工艺,明白工艺的关键点 利用工艺流程图,空调系统图,水系统图等进行快速检查12/13/2021机构、人员与卫生机构、人员与卫生基本要求与制剂相同。企业应有合理的组织机构图。质量管理机构应独立于其它机构，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理机构应参与所有与质量有关的活动和事务，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理机构人员的职责不得委托给其它机构的人员。12/13/2021机构、人员与卫生机构、人员与卫生 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验

6、）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。12/13/2021关键人员关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。 12/13/2021质量受权人 质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（

7、或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。12/13/2021质量受权人质量受权人应履行的主要职责：1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。12/13/2021问题 质量受权人与质量负责人的区别

8、和关系？ 产品释放人？一个厂可以有几个人？12/13/2021生产管理负责人资质生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。12/13/2021生产管理负责人生产管理负责人应履行的主要职责：1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； 12/13/2021生产管理负责人 4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好

9、的运行状态；5.确保完成各种必要的验证工作；6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 12/13/2021无菌原料药人员要求同无菌制剂洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。12/13/2021培训企业应当指定部门或专人负责培训管理

10、工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。 与药品生产、质量有关的所有人员都应当与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。技能的培训，并定期评估培训的实际效果。12/13/2021培训高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。从事原料药生产的人员

11、应接受原料药生产特定操作的有关知识培训 ，主要是指专业的化工知识和安全环保知识。无菌原料药生产人员（包括清洁工和设备维修工）应接受微生物知识和无菌知识的培训。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。 12/13/2021卫生应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除

12、菌过滤的消毒剂和清洁剂。必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。12/13/2021机构、人员与卫生机构、人员与卫生 检查员应重点检查关键人员的资质、培训记录和档案。 对于无菌原料药生产企业应特别检查 1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够； 2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训。12/13/2021机构、人员与卫生机构、人员与卫生 3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期； 4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生

13、状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据； 5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。12/13/2021厂房与设施厂房与设施 原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料

14、。12/13/2021厂房与设施厂房与设施原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。12/13/2021 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。 对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致。12/13/2021厂房与设施厂房与设施 无菌原料药的厂房与设施同无菌制剂。车间无菌区域设计应尽可能小，各功

15、能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。并尽可能采用密闭设施。12/13/2021厂房与设施厂房与设施 ，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。12/13/2021厂房与设施厂房与设施 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的

16、废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。 12/13/2021厂房与设施厂房与设施 无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。12/13/2021厂房与设施厂房与设施 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位。 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产； 使用有机

17、溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用； 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。 12/13/2021厂房与设施厂房与设施对于无菌原料药还应检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向。 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;

18、注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换；12/13/2021厂房与设施厂房与设施 6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开； 7、传送带是否在B级区域之间穿过； 8、产品和组分直接暴露的区域是否达到B级背景下A级层流保护或密闭保护； 9、无菌操作区是否设置水池和地漏； 10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置； 11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。12/13/2021设备设备 原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。在这些设备中反

19、应罐与储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。 常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。 由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。 12/13/2021设备设备 设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使用食用级的润滑剂和油类。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。12

20、/13/2021使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原料药的生产或储存。应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。12/13/2021设备设备 设备的清洁 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的

21、清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。12/13/2021设备设备 多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行

22、清洁验证。12/13/2021设备设备 检查员应重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的维护保养是否符合原料药生产的要求。12/13/2021设备设备 对于无菌原料药还应检查： 无菌过滤器的完整性试验是否符合要求； 离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施是否合适； 灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装载方式是否与验证时的一样； 冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，

23、排水口是否有合适的水封。12/13/2021物料管理物料管理 原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下面几个类别： 基本化工原料。这类原料占绝大多数，如生产盐酸硫胺的起始物料是用于生产腈仑的丙烯腈，生产磺胺类药物的起始物料是苯胺。至于用于生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸就更是来自于化工行业了。 来源于农业产品。这类物质多用于发酵，如玉米浆、豆饼粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生产中的原料，如生产甾体激素用的薯蓣皂甙就是来自与薯蓣。12/13/2021物料管理物料管理 原料药厂的物料是多种多样的，即使同一个物料也可能由于应用岗位的不同而有不同的规格标准。在原料药厂要特别注意其原料的规格标准可能不

24、是一个技术指标，而是一个经济指标。 一些时候原料的吨位很大，如生产维生素C用的山梨醇，发酵用的玉米浆，一些时候用量却非常小，如在氯霉素生产中用于引发铝与异丙醇反应的氯化高汞。12/13/2021物料管理物料管理 原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系。关键原料主要指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料药生产的原料主要为化工原料，不同生产工艺对原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上。12/13/2021物料管理物料管理每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴别试验。如原料药生产企业有

25、供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混和放行。混和后的溶剂应定期进行抽检。 12/13/2021物料管理物

26、料管理为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用专用槽车运送大宗液体物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的办法来确保未批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。在发送时应该记录该号码，现场应有区分每一批状态的体系。大宗发酵用原料存贮时可不按批堆放，但应有台帐详细记录相应的情况。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识清楚。必要时，应该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放

27、后或暴露在热、湿条件下）。12/13/2021物料管理物料管理 检查员应重点检查物料的贮存条件，取样环境，所有物料的标识，拒绝物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，标签和包装材料的管理等。 12/13/2021验证管理验证管理 原料药的验证内容与制剂一样，应包括空调系统验证、水系统验证、关键设施设备的验证、工艺验证、清洁验证等，在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统验证等等。空调系统验证、水系统验证及无菌原料药所用灭菌设备的验证方法与制剂一样。 12/13/2021验证管理验证管理 工艺验证则有原料药自身的特点。 原料药工艺验证前要确定原料药

28、生产的关键步骤和关键参数。关键步骤包括相变化（如分解、结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸收等）、相分离（如过滤、离心等）、构成目标分子的各种化学反应、精制、粉碎、混和等生产步骤。关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段、中试阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。 12/13/2021包括：确定产品的关键质量属性；确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。12/13/2021验证管理验证管理 工艺验证的方式 1）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等

29、原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。同步验证完成前，验证批次的原料药只要进行了充分的监控并经检验符合质量标准，可以放行发放上市，并用于制剂生产。12/13/2021验证管理验证管理 2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 已设定合适的中间控制项目和合格标准； 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。 已明确原料药的杂质情况。12/13/2021验证管理验证管理 3）回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有

30、的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。可测试留样以获得数据进行生产工艺的回顾性验证。12/13/2021验证管理验证管理 工艺验证的程序 1）应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10 30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性。12/13/2021验证管理验证管理 2）工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需

31、列入工艺验证中。在验证过程中还应考察中间体和成品的收率以考察工艺的稳定性。 12/13/2021验证管理验证管理 3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。 4）工艺验证时可增加抽样频率和数量，并应进行产品稳定性考察。12/13/2021验证管理验证管理 5）工艺体系和工艺过程应该进行周期性的评价以证实其仍处于已验证的有效状态。工艺体系或工艺过程如果没有重大的变更并能一致性地生产出合格的产品，定期质量审核可以取代重新验证。关键设备、工艺过程、主要原料、溶剂及重要的工艺参数发生变更时应进行重

32、新验证。12/13/2021验证管理验证管理 应该建立一个正式的变更控制体系以评价可能影响中间体或原料药的生产和控制的所有变更。 可能影响原料药的质量时，应该将生产工艺规程的变更向注册部门进行补充申请并应及时通知制剂厂家。12/13/2021验证管理验证管理 清洁验证 清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。12/13/2021验证管理验证管理 清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为

33、清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。12/13/2021清洁验证方案应详细描述需清洁的对象、清洁规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。12/13/2021取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。12/13/2021应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物

34、或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。12/13/2021对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁验证文件中有详细阐述。清洁规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。12/13/2021验证管理验证管理 检查员应重点检查验证总计划，HVAC系统的验证，水系统的验证，设备的确认，非专用设备的清洗验证，工艺验证和变更控制等，对于无菌原料药，还应检查无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的验证等。 12/

35、13/2021文件管理文件管理 企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质量标准。 中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应的质量标准。12/13/2021文件管理文件管理 如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。12/13/2021文件管理文件管理 原料药的生产工艺规程应包括： 所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用）； 标有名

36、称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单； 正常生产的批量范围； 准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，还应包括数量合理变动的范围；12/13/2021文件管理文件管理 使用的生产地点及主要设备（型号及材质等） ； 生产操作的详细说明，包括： 操作顺序； 所用工艺参数的范围； 取样方法说明、中间控制及其合格标准； 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 按生产阶段或时间计算的预期收率范围及计算方法； 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； 可保证中间体或原料药适

37、用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。12/13/2021文件管理文件管理每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。在决定批次放行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的一部分予以审核。质量管理部门可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。12/13/2021文件管理文件管理 检查员应重点检查生产工艺规程及其执行情况。12/13/2021生产管理生产管理 原料药应按注册批准的工艺生产原料药应按注册批准的工艺生产。 工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。 工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序。 原料药生产厂家如购

38、买中间体或将中间体委托其它厂家生产，应提供中间体生产工艺与注册批准的工艺相一致的证据。原料药生产厂家至少应从粗品的合成开始，不得采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况） 12/13/2021“起始原料” 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致 。起始原料是一种用于生产某原料药的原料,中间体,或一种原料药,其用于生产原料药的基本结构在产品中得以保留的物料 。原料药的起始原料的化学性质和结构一般是确定的 。12/13/2021生产管理生产管理 1、生产计划

39、或批生产指令（包装指令）的准备与发布： 生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。12/13/2021生产管理生产管理 2、物料的准备发放： 根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理

40、交接手续并记录。实际生产时可按天或按一定的生产周期领发。12/13/2021生产管理生产管理 3、开工准备： 生产前操作人员生产前应确认： 生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。12/13/2021生产管理生产管理4、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有

41、标识并标明以下内容：物料的名称或代码；接收批号或流水号；分装容器中物料的重量或数量；必要时，标明复验或重新评估日期。12/13/2021关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用物料正确无误。 应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。 12/13/2021生产管理生产管理 应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如

42、pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。12/13/2021生产管理生产管理 需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。 需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。12/13/2021生产管理生产管理 5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理 。 如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉

43、机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。12/13/2021 生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。 原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。 12/13/2021生产管理生产管理 原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。 包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种

44、的清场必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场合格证”。 12/13/2021生产管理生产管理 6、中间体监控和生产过程控制 应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。12/13/2021生产管理生产管理 生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预

45、先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。12/13/2021应制订书面规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。应按规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制订规程保证取样后样品密封完好。中间控制的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制结果超标通常不需要进行调查。12/13/2021生产管理生产管理 7、批的划分原则和原料药或中间体的混合： 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均

46、质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。12/13/2021生产管理生产管理 混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间体分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间体合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。12/13/2021生产管理生产管理不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。认可的混合操作包括（不限于此）：将数个小批混合以增大批次量；将

47、同一原料药的多批尾料混合成为一个批次。混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。12/13/2021如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。 12/13/2021生产管理生产管理8、原料药或中间体的包装容器

48、应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。12/13/2021 可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。 需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。12/13/2021生产管理生产管理 9、不合格中间体或原料药的管理 不合格的中间体和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中

49、间体和原料药必须销毁。12/13/2021生产管理生产管理 通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。 将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间体或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。12/13/2021生产管理生产管

50、理 特殊情况下，不合格的中间体和原料药可通过新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳定性考察（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。 12/13/2021应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。12/13/2021生产管理生产管理 10、物料和溶剂的回收 如有经

51、批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间体或原料药。 溶剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当的质量标准。 新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。 使用回收的溶剂、母液和其它物料应有完整的记录。 12/13/2021生产管理生产管理 11、生产过程偏差处理管理 偏差范围包括物料平衡超出收率的合格范围；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突发异

52、常，可能影响产品质量；产品质量（含量、外观等）发生偏移；标签实用数、剩余数与领用数发生差额和生产中的其它异常情况等。12/13/2021生产管理生产管理 偏差处理原则：确认经处理不能影响最终产品的质量，符合规格标准，安全、有效。 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。 确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施。 确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再利用措施。 确认可能影响产品质量，应报废或销毁。12/13/2021生产管理生产管理 11、批生产记录的审核与管理 每一个中间体和原料药都应有批生产记录，包括每一批生产和控制相关的完整资料。空白批生产记录在发放前应该审核，以确定是正确

53、的版本。记录在发放时应该用特定的批号或识别号编号，并有日期和签名。对于连续生产的产品，在最终批号确定前，可以用识别号加日期和时间作为特别的区分。批生产记录要真实、详细、准确、及时；管理人员要及时复核、签字并对发生的异常和偏差作出调查、解释和处理，详细记录。批生产记录可按中间体和原料药分开管理。12/13/2021生产管理生产管理 原料药批生产记录的主要内容应包括： 产品品名、规格（执行的质量标准）、批号、执行工艺规程（或SOP）编号、生产日期、批产量、生产前检查记录（清洁卫生、设备状况、文件、清场合格证、环境参数记录等）、物料核对及称量复核记录、使用的主要设备及参数设置核对记录、关键工艺参数记

54、录（温度、压力、反应时间等）、具体操作过程记录、过程控制及中间体取样控制记录、特定状态或时间内的实际收率、清场及检查记录、偏差及异常情况记录及调查处理（包括返工记录）、各种化验单及状态标志凭证、标签样张、产品释放审查单、操作人员和操作中关键步骤的直接检查人或审核人的签名、生产主管人员审核签字和QA人员审核签字。12/13/2021病毒的去除或灭活步骤病毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等

55、必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。12/13/2021生产管理生产管理 原料药批审核的重点是原料及中间体的称量是否有人复核，关键工艺参数是否与工艺规程一致，每步的收率是否在规定的限度之内，生产过程偏差处理是否经过调查与处理，中间体及生产过程控制和原料药检测结果是否符合质量标准要求。 12/13/2021生产管理生产管理 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证中间产品或原料药的质量，发酵步骤此前的步骤（如建菌种的种子库）应在必要的工艺控制条件下进行。包括由小瓶菌种取出至生产使用的菌种培养或发酵

56、过程。 应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。 12/13/2021工艺控制应重点考虑以下内容：工作菌种的维护；接种和扩增培养；发酵过程中关键操作参数的控制；菌体生长、生产能力的监控；收集和纯化工艺过程 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；在适当的生产阶段进行生物负荷监控，必要时进行细菌内毒素监控。12/13/2021必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺及产品有关的杂质和污染物的去除效果。12/13/2021生

57、产管理生产管理 1、种子库的维护和记录的保存 只有经授权的人员方能进入种子库； 种子库的储存条件应能保持菌种活力并防止污染； 种子库中小瓶菌种的使用和储存条件应有记录； 应对种子库定期监控，以确定其适用性。12/13/2021生产管理生产管理 2、种子培养或发酵 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。 当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。 操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的预防

58、措施。 12/13/2021生产管理生产管理 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、充气、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。 种子培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。 必要时，种子培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。 12/13/2021生产管理生产管理 应有适当规程以检测是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。 染菌事件的所有记

59、录均应保存。 更换品种生产时，共用（多产品）设备清洁后可进行额外检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。12/13/2021生产管理生产管理 3、收获、分离和纯化 无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。 灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。12/13/2021生产管理生产管理 所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，也可采用连续多批生产不清洁的方法。 如果

60、使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保证产品质量。 如果设备用于生产多种产品，可能需要采用额外的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进行额外检测。12/13/2021生产管理生产管理 特殊的小规模的原料药生产可在实验室的玻璃瓶中进行，精制工序可在局部层流保护下或密闭系统中进行。12/13/2021生产管理生产管理 检查员应重点检查批生产记录，中间控制，现场物料、设备及房间的各种标识，各种偏差的记录和调查报告等。注意核对批生产记录的关键工艺参数是否与工艺规程的规定相一致，易受污染的环节是否进行了有效控制。发酵工艺生产的原料药还应检查菌种保管、使用贮存、复壮、筛选等管理制度及记录。12/13/202