高尿酸血症与痛风的危害

1、高尿酸血症与痛风的危害高尿酸血症与痛风的危害河北医科大学第二医院河北医科大学第二医院郭惠芳郭惠芳一种特殊的疾病一种特殊的疾病n普通人群普通人群n年轻化年轻化n患病率高患病率高n异质性异质性n高高贵与权力的象征贵与权力的象征n大大人物病人物病n上上层社会追求的标识层社会追求的标识n帝王将相病帝王将相病主要内容主要内容n关节损害关节损害n关节外损害关节外损害主要内容主要内容n关节损害关节损害n关节外损害关节外损害晶体性关节病（炎）晶体性关节病（炎）crystal related arthropathyn一组由一种以上的晶体沉积于关节内或关节周一组由一种以上的晶体沉积于关节内或关节周围组织，导致以局

2、部炎症损害为主要表现的异围组织，导致以局部炎症损害为主要表现的异质性疾病。质性疾病。n痛风最具有代表性痛风最具有代表性关节损害关节损害n急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎n慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎 尿酸盐结晶尿酸盐结晶 趋化白细胞，趋化白细胞， 释放炎症因子释放炎症因子尿酸盐过饱和状态尿酸盐过饱和状态结晶析出结晶析出沉积于关节沉积于关节及关节周围组织及关节周围组织痛风的急性发作痛风的急性发作急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎9痛痛急性炎症反应机制急性炎症反应机制NLRP1AIM2IPAF10n起病急起病急n大多数在午夜大多数在午夜n突然发作下肢体远端单一关节

3、（突然发作下肢体远端单一关节（MTPJ1），）， 其他：足背、膝、腕、掌指关节其他：足背、膝、腕、掌指关节n红、肿、热、红、肿、热、剧痛剧痛和功能障碍，和功能障碍， 拒摸，拒摸，如刀割状，大多如刀割状，大多24 h内达到高峰。内达到高峰。n2-3天或多到几周自行缓解，反复性天或多到几周自行缓解，反复性n可有低热，血白细胞增高，血沉增可有低热，血白细胞增高，血沉增n秋水仙碱有效，关节炎可以迅速缓解秋水仙碱有效，关节炎可以迅速缓解n初次发作常呈自限性初次发作常呈自限性n急性期过后，受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒。急性期过后，受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒。急性期关节炎特点急性期关节炎特点11急性发

4、作诱因急性发作诱因n受寒、饮酒、高嘌呤饮食、受寒、饮酒、高嘌呤饮食、 果汁、含糖饮料等等果汁、含糖饮料等等n血尿酸盐值急剧波动血尿酸盐值急剧波动12n平均平均10年左右进入慢性期，年左右进入慢性期， 也有少数病例，没有急性发作也有少数病例，没有急性发作呈潜行慢性病呈潜行慢性病变变。n痛风石好发于耳轮，其次手指，足趾等关节。痛风石好发于耳轮，其次手指，足趾等关节。n关节骨质损破坏、僵硬畸形、运动受限。关节骨质损破坏、僵硬畸形、运动受限。慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎慢性炎症反应机制慢性炎症反应机制n“痛风石痛风石”形成：尿酸盐结晶沉积于软组织引起形成：尿酸盐结晶

5、沉积于软组织引起 慢性炎症及纤维组织增生，又名慢性炎症及纤维组织增生，又名“痛风结节痛风结节”n 尿酸盐引起骨溶解尿酸盐引起骨溶解n 局部炎症反应局部炎症反应*Multifarious ArticlesHUA糖尿病 代谢综合征高血压肾脏损害脑卒中冠心病心肌梗死HUA与多个疾病密切相关与多个疾病密切相关痛风痛风/高尿酸血症和合并症高尿酸血症和合并症Am J Med 2012; 125:679687主要内容主要内容n关节损害关节损害n关节外损害关节外损害关节外损害关节外损害n高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与肾损害n高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与心脑血管病n高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与糖尿病n高

6、尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征关节外损害关节外损害n高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与肾损害n高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与心脑血管病n高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与糖尿病n高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征20n尿酸盐沉积在肾组织引起慢尿酸盐沉积在肾组织引起慢性进行性性进行性间质性肾炎间质性肾炎，可导，可导致肾小管萎缩、变性、纤维致肾小管萎缩、变性、纤维化及硬化。化及硬化。这种这种病理病理改变改变在在肾髓质肾髓质和和锥体部锥体部尤为明显，尤为明显，此称之为痛风性肾病，又称此称之为痛风性肾病，又称尿酸盐肾病。尿酸盐肾病。痛风性肾病痛风性肾病21n尸检证实，尸检证实，90-

7、100%痛风患痛风患者有肾损害。者有肾损害。n特征性组织学表现特征性组织学表现：肾间质：肾间质内有尿酸盐（尿酸钠）结晶内有尿酸盐（尿酸钠）结晶沉着。表现为小的白色针状沉着。表现为小的白色针状物沉积。其周围有白细胞和物沉积。其周围有白细胞和巨噬细胞浸润。（注：病理巨噬细胞浸润。（注：病理标本用无水乙醇脱水固定）。标本用无水乙醇脱水固定）。痛风性肾病痛风性肾病病理病理痛风性肾损害痛风性肾损害n尿尿酸尿尿酸6.5mmol/d（1100mg/d）时尿酸）时尿酸结石的发生率可达结石的发生率可达50%n血尿酸血尿酸770umol/l（13mg/dl）时尿酸结）时尿酸结石的发生率可达石的发生率可达50%痛风

8、性肾病痛风性肾病n约占约占35354040肾结石，发生率较正常人肾结石，发生率较正常人高高200200倍倍n缓慢进展，尿蛋白量增加，晚期可有大量缓慢进展，尿蛋白量增加，晚期可有大量蛋白尿；蛋白尿；n10102020年才发展为氮质血症，甚至尿毒症年才发展为氮质血症，甚至尿毒症n约有约有17%17%25%25%的痛风患者死于肾功能衰竭的痛风患者死于肾功能衰竭高尿酸血症与高尿酸血症与ESRDESRD发生关系密切发生关系密切女性0246810 男性6.0ESRD/每1,000人7.0 7.0 6.04 4倍倍9 9倍倍高尿酸血症是高尿酸血症是CKDCKD的重要危险因素的重要危险因素全国流行病学调查发现

9、 高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822高尿酸血症对高尿酸血症对LNLN患者肾脏存活的影响患者肾脏存活的影响n LN患者患者HUA患病率高达患病率高达50%n 伴有伴有HUA的的LN者高血压、贫血、者高血压、贫血、TG升高更严重、升高更严重、 尿蛋白及尿红细胞、肾功能、疾病活动度更严重，尿蛋白及尿红细胞、肾功能、疾病活动度更严重，n 更易出现更易出现ACL阳性，肾脏病理损害更严重阳性，肾脏病理损害更严重n 肾小管萎缩肾小管萎缩是是伴高尿酸血症伴高尿酸血症L

10、N患者肾脏预后不良患者肾脏预后不良的的独立危险因素独立危险因素高尿酸血症对高尿酸血症对LNLN患者肾脏存活的影响患者肾脏存活的影响5年年10年年15年年非高尿酸组非高尿酸组（n=398）5.4%（n=167） 9.6%（n=41） 18.4%（n=6）高尿酸组高尿酸组（n=404）8.3%（n=179） 14.6%（n=49） 37.2%（n=3）1996年年2011年中山大学附属第一医院确诊为年中山大学附属第一医院确诊为LN的患者的患者（n=1466）回顾性研究，分为高尿酸学组（）回顾性研究，分为高尿酸学组（n=649）和非高）和非高尿酸组（尿酸组（n=648）关节外损害关节外损害n高尿酸血

11、症与肾损害高尿酸血症与肾损害n高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与心脑血管病n高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与糖尿病n高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征HUA与高血压病与高血压病 结论：与尿酸水平正常的人群比较，结论：与尿酸水平正常的人群比较， 无糖耐量异常和代谢综合征的伴无糖耐量异常和代谢综合征的伴HUA的的 血压正常人群，其高血压发病风险增加血压正常人群，其高血压发病风险增加80% Hypemricemia and incidence of hypertension among men without mentabolic syndrome. Hypertension，2007，49

12、(2):298-303.HUA与高血压病与高血压病青少年新发高血压研究青少年新发高血压研究： 89%原发性高血压和原发性高血压和30%继发性高血压继发性高血压 其尿酸水平其尿酸水平 327.3 mol/L，而对照组和白大衣，而对照组和白大衣高血压组中尿酸水平正常。高血压组中尿酸水平正常。 对患有原发性高血压的青少年只应用别嘌呤醇对患有原发性高血压的青少年只应用别嘌呤醇治疗发现，在降低尿酸水平的同时血压会下降治疗发现，在降低尿酸水平的同时血压会下降Serum uric acid acid, a risk factor and a target for treatment. J Am Soc Ne

13、phrol, 2006 , 17 (4 Suppl2): s69-72. Effect of allopurinol on blood pressureof adolescents with newly diayosed essential hypertension; a randomized trial.JAMA,2008,300(8) :924-932.HUA与高血压病与高血压病n国内外资料：成年人血清尿酸与高血压的相关国内外资料：成年人血清尿酸与高血压的相关性不强，这些结论提示具有更重要的意义。性不强，这些结论提示具有更重要的意义。n尿酸和高血压的相关度随着患者年龄及高血压尿酸和高血压的

14、相关度随着患者年龄及高血压病程的增加而降低病程的增加而降低n提示尿酸水平的变化在青年和早期高血压之间提示尿酸水平的变化在青年和早期高血压之间具有更重要的意义具有更重要的意义n尿酸的升高对高血压的发生而不是高血压的维尿酸的升高对高血压的发生而不是高血压的维持更重要持更重要HUA 高血压病高血压病n高血压导致肾脏微循环障碍，尿酸排泄减少高血压导致肾脏微循环障碍，尿酸排泄减少n若高血压患者长期大量使用利尿药可抑制肾小若高血压患者长期大量使用利尿药可抑制肾小管分泌尿酸导致血尿酸水平升高管分泌尿酸导致血尿酸水平升高n尿酸结晶激活肾素尿酸结晶激活肾素-血管紧张素系统、尿酸促血管紧张素系统、尿酸促进近端肾小

15、管重吸收钠进近端肾小管重吸收钠n尿酸促进血管壁的氧化应激有关尿酸促进血管壁的氧化应激有关血尿酸水平越高，心血管危险越大血尿酸水平越高，心血管危险越大7443名痛风患者血尿酸与颈动脉内膜中层厚度正相关血尿酸与颈动脉内膜中层厚度正相关 Med Princ Pract 2012;21:115119 CSX :心脏心脏X综合征综合征 CIMT：颈动脉内膜中层厚度：颈动脉内膜中层厚度CSX CIMTCSX CIMTCIMTCSX CONTSUA(mg/dl)SUA(mg/dl)n4项大规模前瞻性临床研究项大规模前瞻性临床研究: MRFIT研究、研究、PIUMA研究、研究、Rotterdam队列队列研究和

16、美国研究和美国worksite研究，研究， 血尿酸水平是血尿酸水平是急急性心肌梗死、脑卒中性心肌梗死、脑卒中和和所有心血管事件所有心血管事件的独立的独立危险因素。危险因素。n血尿酸升高血尿酸升高86mol/L，预测心血管事件的能力，预测心血管事件的能力高于高于CHOL-c升高升高1.078 mmol/L和血压升高和血压升高21.3mmHgChinese Medical Journal 2014;127(6):1039-1045 血尿酸影响冠状动脉阻塞性冠心病患者血尿酸影响冠状动脉阻塞性冠心病患者生存率生存率HUA与心力衰竭与心力衰竭nHUA 是心衰的新的、独立的危险因子是心衰的新的、独立的危险

17、因子HUA与心力衰竭与心力衰竭n具有较高心血管危险因素患者，具有较高心血管危险因素患者，慢性心衰失代偿慢性心衰失代偿及利尿剂及利尿剂的使用均与的使用均与HUA患病概率的增加独立患病概率的增加独立相关相关n校正多种已知的影响心衰预后的危险因素后，高校正多种已知的影响心衰预后的危险因素后，高尿酸是全因死亡和心源性死亡的独立预测因子尿酸是全因死亡和心源性死亡的独立预测因子心力衰竭心力衰竭 HUA nHF 时肾缺血、肾功能下降、尿酸排泄减少时肾缺血、肾功能下降、尿酸排泄减少nHF 时可能存在：体内黄嘌呤氧化酶活性上调，时可能存在：体内黄嘌呤氧化酶活性上调，心肌细胞合成尿酸增加，导致血尿酸水平升高心肌细

18、胞合成尿酸增加，导致血尿酸水平升高HUA与大血管病变与大血管病变HUA是高血压患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素是高血压患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素降尿酸治疗减少心血管病和中风风险降尿酸治疗减少心血管病和中风风险尿酸诱发心血管疾病的机制尿酸诱发心血管疾病的机制n尿酸盐结晶尿酸盐结晶沉积于动脉壁沉积于动脉壁，可直接损伤内膜，可直接损伤内膜，刺激血管平滑肌细胞增生，引起动脉硬化。刺激血管平滑肌细胞增生，引起动脉硬化。 n通过通过损伤血管内皮功能损伤血管内皮功能、 刺激氧化应激反应、刺激氧化应激反应、 促进血小板黏附和改变血流变学等作用机制引促进血小板黏附和改变血流变学等作用机制引起高血压等心

19、血管疾病起高血压等心血管疾病n血尿酸增加血管内趋化因子和细胞因子的表达，血尿酸增加血管内趋化因子和细胞因子的表达，激活肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统，增强，增强CRP表达。表达。关节外损害关节外损害n高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与肾损害n高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与心脑血管病n高尿酸血症与糖尿病高尿酸血症与糖尿病n高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征HUA增加增加DM风险风险Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.29512951例例 HUAHUA时间：时间：6-76-7年年基线基线UAUA水平水平398398umol/Lumol/L，远期糖耐量异常

20、和远期糖耐量异常和2 2型型DMDM发病危险比发病危险比280280umol/Lumol/L者者增加了增加了78%78%尿酸诱发胰岛素抵抗和糖尿病的机制尿酸诱发胰岛素抵抗和糖尿病的机制线粒体氧化应激线粒体氧化应激以及脂肪变性增加以及脂肪变性增加US脂肪炎症脂肪炎症脂联素减少脂联素减少降低胰岛素刺激降低胰岛素刺激血管舒张血管的能力血管舒张血管的能力及骨骼肌对葡萄糖的利用及骨骼肌对葡萄糖的利用Diabetes. 2013,62(10):3307-15 胰岛素抵抗胰岛素抵抗关节外损害关节外损害n高尿酸血症与肾损害高尿酸血症与肾损害n高尿酸血症与心脑血管病高尿酸血症与心脑血管病n高尿酸血症与糖尿病高尿

21、酸血症与糖尿病n高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征HUA与代谢综合征与代谢综合征n代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗胰岛素抵抗n代谢综合征患者中代谢综合征患者中70%同时合并同时合并HUAn有学者提出将有学者提出将 HUA 纳入代谢综合征范畴纳入代谢综合征范畴HUA与代谢综合征与代谢综合征HUA与代谢综合征（与代谢综合征（MS ）发生率正相关）发生率正相关60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与水平与MS发生率发生率MS美国第三次全国健康和

22、营养调查(1988-1994)（8669例年龄在20岁以上的人群） HUA与与MS相关指标的相关性相关指标的相关性T2DMMetab Syndr Relat Disord. 2013 , 11(3): 157162. 我国高尿酸血症和痛风的数据库资料我国高尿酸血症和痛风的数据库资料n男性男性SUA每增加每增加1mg / dL，BMI增加增加 0.279 kg/m2、TC增加增加2.438 mg/dL、TG增加增加10.358 mg/dLn女性女性SUA每增加每增加1 mg/dL，BMI增加增加 0.168 kg/m2 、甘油三酯增加、甘油三酯增加3.708 mg/dLn无论男女，无论男女，HU

23、A与肥胖和高甘油三酯血症呈与肥胖和高甘油三酯血症呈强烈正相关强烈正相关 Med Sci Monit. 2015; 21: 27072717 降尿酸治疗降低降尿酸治疗降低MS风险（风险（动物实验动物实验）Am J Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625F631.根据Nakagawa等人的一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、肥胖以及高血糖等。小结小结nHUA引起急慢性痛风性关节炎、痛风性肾引起急慢性痛风性关节炎、痛风性肾病只是临床表象；病只是临床表象；nHUA是是CKD的高危因素，影响的高危因素，影

24、响LN患者预后患者预后nHUA是心血管病、糖尿病、代谢综合症的是心血管病、糖尿病、代谢综合症的预测因素预测因素HUA合并心血管病的治疗合并心血管病的治疗n由于缺乏大量的由于缺乏大量的RCT研究以及前瞻性研究研究以及前瞻性研究证实治疗无症状证实治疗无症状HUA可以减少心血管病及可以减少心血管病及痛风发作。痛风发作。n国内外学者对于无症状国内外学者对于无症状HUA 是否需要药物是否需要药物治疗尚未形成共识治疗尚未形成共识 HUA合并心血管病的治疗合并心血管病的治疗n生活方式的干预生活方式的干预：健康饮食、坚持运动、控制体重健康饮食、坚持运动、控制体重 n避免应用升高血尿酸的药物：避免应用升高血尿酸的药物：避免应用利尿剂（尤避免应用利尿剂（尤其是噻嗪类利尿剂）和小剂量阿司匹林（其是噻嗪类利尿剂）和小剂量阿司匹林（300mg/dn选择具有双重作用的药物：选择具有双重作用的药物：氯沙坦、氨氯地平、阿氯沙坦、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、二甲双胍等托伐他汀、非诺贝特、二甲双胍等 HUA合并心血管病的分层治疗合并心血管病的分层治疗n 2012年年ACR痛风管理指南痛风管理指南没有提到没有提到关于无关于无症状症状HUA的治疗的治疗n 2014年痛风诊断与管理多国证据推荐意见年痛风诊断与管理多国