H型高血压与卒中防治新策略院内

1、1会计学H型高血压与卒中防治新策略院内型高血压与卒中防治新策略院内心血管主要危险因素相对危险度比较心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高五高”心脑血管相对危险度比较心脑血管相对危险度比较* * JAMA. 2006;177:1235-1236 JAMA. 2006;177:1235-1236 BMJ 2003;326;1419Asian Pacific Region Stroke (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnam

2、MyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2004. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age). 对比观察对比观察美国美国中国中国高血压高血压28%19%高胆固醇血症高胆固醇血症36%3%糖尿病糖尿病7%4%血浆血浆Hcy水平水平约约10-12 mol/L约约15 mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分

3、别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA. 2003;289:2363-23694. 北京大学学报(医学版) 2007;(39) 614-6182008年年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等*Am J Clin Nutr 2001;73:61321. 传统降压药对升高血浆传统降压药对升高血浆HcyHcy基线水平基线水平1960

4、例，降压治疗，例，降压治疗，3年，年，thcy升高升高11-23%，1991-1994*苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍、吸烟、咖啡伴苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍、吸烟、咖啡伴有有C777T基因突变基因突变TT型的型的 荟萃研究表明荟萃研究表明* *：HcyHcy每升高每升高5 5 mol/Lmol/L脑卒中的风险升高脑卒中的风险升高59%59%缺血性心脏病的风险增加缺血性心脏病的风险增加32%32%HcyHcy每降低每降低3 3 mol/Lmol/L脑卒中的发病风险会降低脑卒中的发病风险会降低24%24%缺血性心脏病的发病风险降低缺血性心脏病的发病风险降低16%16%Hcy* * JAMA,19

5、95,274:1049 JAMA,1995,274:104910571057降压治疗的主要目标：减少脑卒中降压治疗的主要目标：减少脑卒中 收缩压每降低收缩压每降低9mmHg 9mmHg 舒张压每降低舒张压每降低4mmHg4mmHg脑卒中降低脑卒中降低36%36%冠心病降低冠心病降低3% 3% （中国高血压防治指南（中国高血压防治指南20052005版）版）HcyHcy水平对心脑血管事件影响水平对心脑血管事件影响HcyHcy是脑卒中的是脑卒中的唯一唯一独立危险因素独立危险因素Recent study shown that “elevated homocysteine level was the

6、only vascular risk factor independently associated with stroke” Volume17,Issue4, Pages 165-168 (July 2008)J Stroke Cerebrovasc Dis 2008; 17: 165-168J.Clin.Intem.MedJ.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,No10 P666-668October 2009,Vol,29,No10 P666-668J.Clin.Intem.MedJ.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,

7、No10 P666-668October 2009,Vol,29,No10 P666-668蛋氨酸循环的中间代谢产物蛋氨酸循环的中间代谢产物19311931年年 Vigneaud Vigneaud 膀胱结石膀胱结石6060年代，年代，McCully McCully 高胱氨酸尿症高胱氨酸尿症 心梗、中风、严重心梗、中风、严重ASAS7070年代，动物模型证实年代，动物模型证实 血管损害血管损害8080年代，年代，Wilken Wilken 流行病学调查流行病学调查 心血管独立危险因素心血管独立危险因素9090年代，欧洲年代，欧洲1919中心中心 “HCYHCY与血管性疾病与血管性疾病”协作研究协

8、作研究 证实证实20042004年年 Boushey 27Boushey 27研究荟萃分析研究荟萃分析 证实独立危险因素证实独立危险因素* *20062006年年, AHA , AHA 动脉粥样硬化、脑卒中动脉粥样硬化、脑卒中/TIA /TIA 独立危险因素独立危险因素20082008年，欧洲卒中指南年，欧洲卒中指南 20102010年年中国卒中二级预防指南中国卒中二级预防指南。* * JANA.2004;7:11-24 JANA.2004;7:11-24 Hcy Hcy研究回顾研究回顾心血管主要危险因素相对危险度比较心血管主要危险因素相对危险度比较* Hcy Hcy研究回顾研究回顾* * J

9、AMA. 2006;177:1235-1236 JAMA. 2006;177:1235-1236 EC功能功能损伤损伤血小血小板活板活化化凝血因凝血因子活化子活化蛋白蛋白C活性降活性降低低血栓调节血栓调节素下调素下调纤溶活纤溶活性降低性降低凝血活凝血活性升高性升高HCY目前已证实目前已证实HcyHcy可能的可能的病理作用主要包括病理作用主要包括* *：1 1、损伤血管内皮细胞、损伤血管内皮细胞2 2、促进血管平滑肌细胞增殖、促进血管平滑肌细胞增殖3 3、促使载脂蛋白在血管壁堆积、促使载脂蛋白在血管壁堆积 还有影响纤溶蛋白活性等还有影响纤溶蛋白活性等4 4种假说种假说 Hcy Hcy研究回顾研究

10、回顾*Stroke. 2004;35:345-347.HcyHcy导致血管硬化过程示意图导致血管硬化过程示意图 Hcy Hcy研究回顾研究回顾 血浆血浆HcyHcy水平与心脑血管事件发生率水平与心脑血管事件发生率* * * JANA.2004;7:11-24 JANA.2004;7:11-24HcyHcy研究回顾研究回顾 血浆血浆hcyhcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系水平与脑卒中等心血管事件有密切联系* * 中国中国3916539165例例1515年跟踪年跟踪hcyhcy流行病学研究流行病学研究HcyHcy水平水平发发生生概概率率心血管事件心血管事件脑血管事件脑血管事件心血管事件死亡心

11、血管事件死亡脑血管事件死亡脑血管事件死亡 Hcy Hcy研究回顾研究回顾荟萃研究表明荟萃研究表明* *：HcyHcy每升高每升高5 5 mol/Lmol/L脑卒中的风险升高脑卒中的风险升高59%59%缺血性心脏病的风险增加缺血性心脏病的风险增加32%32%HcyHcy每降低每降低3 3 mol/Lmol/L脑卒中的发病风险会降低脑卒中的发病风险会降低24%24%缺血性心脏病的发病风险降低缺血性心脏病的发病风险降低16%16%Hcy* * JAMA,1995,274:1049 JAMA,1995,274:104910571057降压治疗的主要目标：减少脑卒中降压治疗的主要目标：减少脑卒中 收缩压

12、每降低收缩压每降低9mmHg 9mmHg 舒张压每降低舒张压每降低4mmHg4mmHg脑卒中降低脑卒中降低36%36%冠心病降低冠心病降低3% 3% （中国高血压防治指南（中国高血压防治指南20052005版）版）HcyHcy研究回顾研究回顾高血压与高高血压与高HcyHcy有协同危害有协同危害051015202530对照组对照组胆固醇胆固醇吸烟吸烟高血压高血压 正常正常HcyHcy水平水平 高高HcyHcy水平水平影响因素影响因素* JAMA. 1997;277:1775-1781.* * JAMA. 1997;277:1775-1781 JAMA. 1997;277:1775-1781 H

13、H型高血压心脑血管事件风险剧增型高血压心脑血管事件风险剧增2828倍倍中国中国H H型高血压发生率型高血压发生率* * * AHA, AHA,血浆血浆thcythcy10umol/L10umol/L* * Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 “a reasonable approach is to determine levels of fasting homocysteine in “high-risk patients”, i.e., in those with strong fam

14、ily history for premature atherosclerosis or with arterial occlusive diseases, particularly in the absence of other risk factors, as well as in members of their families.-Statement from American Heart Association小小 结结HCYHCY危害很严重，是卒中发危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素生和复发的独立危险因素HcyHcy与高血压有协同危害与高血压有协同危害H H型高血压占型高血

15、压占75%75%Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke” -StrokeStroke 09 July, 2008 Pages 917-1036August 28, 2002Positive results from the first large intervention study of homocysteine-lowering therapy-JAMA August 28, 2002

16、, Vol 288, No. 8Hcy检测检测方法：方法：HPLCHPLC法法 荧光偏振免疫检测（荧光偏振免疫检测（FPIAFPIA）法）法酶转换免疫测定法酶转换免疫测定法毛细电泳法毛细电泳法生化法生化法指血快速测定仪器指血快速测定仪器美国美国75%75%的内科医师已将的内科医师已将hcyhcy作为常规检测作为常规检测二、二、HcyHcy的检测的检测二、二、HcyHcy的检测的检测诊断参考：诊断参考：中国绝大多数成年人检测值分布范围在中国绝大多数成年人检测值分布范围在5 515mol/L15mol/L，平均值，平均值为为10mol/L 10mol/L * *1 1 健康男性血浆总健康男性血浆总

17、HcyHcy水平为水平为9.269.261.88mol/L1.88mol/L 女性水平为女性水平为7.857.852.29mol/L2.29mol/LWHO ICD110WHO ICD110增补版，增补版，AHA2006AHA2006卒中防治指南卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准：血浆高同型半胱氨酸血症诊断标准：血浆HCY10mol/LHCY10mol/L*2 Selhub J，D Angelo A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，1998，316（2）:129141. * *1 Beijin

18、g Da Xue Xue Bao2007;39:614-81 Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 三、三、hHcyhHcy治疗治疗适量的叶酸可以降适量的叶酸可以降HcyHcy并有效预防脑卒中并有效预防脑卒中* * Lancet 2007 Lancet 2007；369369：1876-821876-82叶酸与依那普利组合的叶酸与依那普利组合的HcyHcy最佳治疗剂量最佳治疗剂量0.8mg/d0.8mg/d * * Lancet 2007; 369: 1876Lancet 2007; 369: 187682 82 三、三、hHcyhHcy治疗治疗长期服用大剂量

19、叶酸：影响锌代谢，长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12VB12缺乏缺乏合并降压药作为疗效指示，提高依从性。合并降压药作为疗效指示，提高依从性。* * JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027 JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027 叶酸在与叶酸在与ACEIACEI合并使用时，降合并使用时，降HcyHcy意义才更明显意义才更明显三、三、hHcyhHcy治疗治疗醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂强制性适应证强制性适应证利尿剂利尿剂阻滞剂阻滞剂ARBARBCCBCCB心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危因素冠心病高危因素糖尿病糖尿病慢性肾病慢

20、性肾病预防中风复发预防中风复发 JNC7, JNC7,不同药物的强制适应症不同药物的强制适应症三、三、hHcyhHcy治疗治疗依叶依叶 唯一治疗唯一治疗hcyhcy升高的基础降压药升高的基础降压药有全部强制适应症有全部强制适应症名称名称 单药治疗有效率单药治疗有效率受体阻滞剂受体阻滞剂 50%受体阻滞剂受体阻滞剂 50-60%钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 50-60%血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 50%利尿剂利尿剂 50%血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 50-70%Barron HV.,Amidon, TM.Options in antihypertensive drug

21、 therapy Help in choosing from among the many agents. Postgrad Med. 1996,100(4):89-94高血压单药治疗有效率 ESH/ESC2007 ESH/ESC2007联合用药六边型指南联合用药六边型指南依叶依叶可以和所有其它降压药物联合使用可以和所有其它降压药物联合使用三、三、hHcyhHcy治疗治疗-主要降压药物历史累计销售金额对比主要降压药物历史累计销售金额对比* * IMS2006 IMS2006年数据年数据处方量最大处方量最大 临床验证最多临床验证最多 金标准药物金标准药物依那普利是国家基本药目录的药物依那普利是国

22、家基本药目录的药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物世界卫生组织推荐的两个降压药之一世界卫生组织推荐的两个降压药之一三、三、hHcyhHcy治疗治疗 主要药物半衰期对比主要药物半衰期对比* * FDA FDA 官方网站官方网站 说明书说明书 各指南一致推荐各指南一致推荐 一线降压药一线降压药欧洲欧洲ESH2007ESH2007共识：共识：三、三、hHcyhHcy治疗治疗表表1 常用常用ACEI的药理学特性的药理学特性药物药物半衰期半衰期(h)(h)经肾排泄经肾排泄（）（）剂量及标准给药方法剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的肾功能衰竭时的剂

23、量及标准给药方法剂量及标准给药方法a a巯基类巯基类 卡托普利卡托普利 佐芬普利佐芬普利羧基类羧基类 贝那普利贝那普利 西拉普利西拉普利 依那普利依那普利 咪达普利咪达普利 赖诺普利赖诺普利 培垛普利培垛普利 喹那普利喹那普利 雷米普利雷米普利 螺普利螺普利 群多普利群多普利膦酸基类膦酸基类 福辛普利福辛普利2 24.54.51111101011118 812123-103-102-42-413-1713-171.61.616-2416-24121295956060888880808888707075757575606050503333505012.512.5100mg100mg，3 3次次/

24、 /日日7.5-30 mg7.5-30 mg，2 2次次/ /日日5-40 mg5-40 mg，1 1次次/ /日日b b1.25-5 mg1.25-5 mg，1 1次次/ /日日5-40 mg5-40 mg，1 1次次/ /日日b b2.5-10 mg2.5-10 mg，1 1次次/ /日日5-40 mg5-40 mg，1 1次次/ /日日4-8 mg4-8 mg，1 1次次/ /日日10-40 mg10-40 mg，1 1次次/ /日日b b2.5-10 mg2.5-10 mg，1 1次次/ /日日b b3-6 mg3-6 mg，1 1次次/ /日日1-4 mg1-4 mg，1 1次次/

25、/日日b b10-40 mg10-40 mg，1 1次次/ /日日6.256.2512.5 mg12.5 mg，3 3次次/ /日日7.5-30 mg7.5-30 mg，2 2次次/ /日日2.5-20 mg2.5-20 mg，1 1次次/ /日日b b0.5-2.5 mg0.5-2.5 mg，1 1次次/ /日日2.5-20 mg2.5-20 mg，1 1次次/ /日日b b1.25-5 mg1.25-5 mg，1 1次次/ /日日2.5-20 mg2.5-20 mg，1 1次次/ /日日1-2 mg1-2 mg，1 1次次/ /日日2.5-5 mg2.5-5 mg，1 1次次/ /日日b b1.25-5 mg1.25-5 mg，1 1次次/ /日日b b3-6 mg3-6 mg，1 1次次/ /日日0.5-1 mg0.5-1 mg，1 1次次/ /日日b b10-40mg10-40mg，1 1次次/ /日日PROGRESS TRIALJapan33 centersAustralia16 centersNew Zealand9 centersItaly17 centersFrance24 centersBelgium2 centersUK and Ireland23 centersChina26 centers10 countries172 centersSw