临床药代动力学的研究要点及实例分析ppt课件

1、临床药代动力学研讨要点临床药代动力学研讨要点及实例分析及实例分析主讲人：高晨燕主讲人：高晨燕讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心药品审评中心 2019.9 临床药代动力学研讨的定义临床药代动力学研讨的定义 临床药代动力学研讨的目的、意义临床药代动力学研讨的目的、意义 临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点 实例分析实例分析临床药代动力学研讨的定义临床药代动力学研讨的定义 药物研讨的分枝学科药物研讨的分枝学科 人体对药物的作用人体对药物的作用 研讨药物的吸收、分布、代谢和研讨药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律排泄的规律药物药物人体

2、人体What the drug does to the body?What the body does to the drug?PDPK定义定义体体内内过过程程Absorption 吸收吸收Distribution 分布分布Metabolism 代谢代谢Elimination 排泄排泄特特 点点定义定义 不同剂型对药物吸收的影响不同剂型对药物吸收的影响 不同人种或人群对药物代谢的影响不同人种或人群对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响不同人群对药物排泄的影响指点临床合理用药指点临床合理用药指点药物开发指点药物开发指点后期临床实验指点后期临床实验临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要

3、点 实验目的实验目的 方法学的建立与确证方法学的建立与确证 研讨内容研讨内容 特殊人群特殊人群 特殊思索特殊思索074生物利用度，最终生物成批处置s开放,口服和静注nv50013静注药动学s x 5双盲, 抚慰剂, ascd nv 1- 40017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲, 抚慰剂, ascd nv (代谢)003药动学s双盲, 抚慰剂, ascd nv 10-300007药动学，药效学7天双盲, 抚慰剂nv100063药动学，老年人s开放, x2htn50015药动学，食物，药效学s x 2开放, x2nv100067药动学，肝功能不全s开放, 非抚慰剂, L-158,6

4、41pts50002药动学，代谢8天开放, 抚慰剂nv5- 40012药动学，肾功能不全1周开放, 无对照htn50,100004药动学，耐受性 s双盲, 抚慰剂, ascd htn 5-120060代谢物资料，口服和静注s开放, x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H6.25nv50078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H12.5nv50075生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂s x 3开放, x3nv50022生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641s x 3开放, x3nv1

5、00024药物相互作用s x 2开放, x 西米替丁nv100070药物相互作用12天双盲, 抚慰剂, +华法林nv100072药物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100079药物相互作用15天双盲, 抚慰剂, +地高辛nv50073药物相互作用，药动学s开放, L, H, L+H12.5htn50069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲, 抚慰剂, 静注htn(代谢)034药效学自主/肾脏s x 4双盲, 抚慰剂, x4nv100043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲, 抚慰剂, 依那普利htn25,100018药效学，前列腺素，女

6、性4周sbl, longitudinalhtn50014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100057药效学，肾功能 vs enal6周双盲, x 摄入钠, Enhtn 50023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲, 抚慰剂, x2nv100016血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰s双盲, 抚慰剂, ascd chf 5-150047血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰12周双盲, 抚慰剂chf2.5- 50019血液动力学， 剂量-resp，低钠s x 4双盲, 抚慰剂, x4nv5-100001升压素 resp，血管紧张素-Is开放, 抚慰

7、剂nv2.5- 40003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲, 抚慰剂, x Dup532nv100006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放, 抚慰剂nv40-120033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲, 抚慰剂, x 依那普利nv20,100035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲, 抚慰剂, x 依那普利nv20,100021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周双盲, 抚慰剂 htn50-100011 J2有效性, dose-resp,8周双盲, 抚慰剂, 依那普利 ht

8、n10-150050 J3有效性, major12周双盲, 抚慰剂 htn50,100065 J4有效性, qd vs bid12周双盲, 抚慰剂 htn25- 50058有效性, 肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100064 J5有效性, severe htn12周双盲, 无抚慰剂, enal htn50-100059有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn50-100055 J6有效性, vs 非洛地平12周 双盲, 无抚慰剂, 非洛地平 htn50,100045 J7有效性, vs 阿替洛尔12周 双盲, 无抚慰剂, 阿替洛尔 htn50,

9、100044 J8有效性, vs 卡托普利/qd 12周 双盲, 无抚慰剂, 卡托普利 htn50,100048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, L+抚慰剂, +H6.25-25 htn50049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 抚慰剂+H25, L+H25 htn25-100054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 抚慰剂, +H0-12.5 htn50J52有效性和平安性，长期 1年余 开放, 无对照 htn50-100056平安性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn50005平安

10、性, dose-resp5天 双盲, 抚慰剂, 依那普利/10 htn50-150一个新化合物新药的一个新化合物新药的5252项临床研讨项临床研讨药代动力学研讨药代动力学研讨1212生物利用度生物利用度4 4药物相互作用药物相互作用5 5药效学概要药效学概要7 7血流动力学血流动力学/ /升压素升压素8 8有效性有效性/ /平安性平安性1616为什么做？为什么做？做什么？做什么？怎样做？怎样做？临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验目的为什么做实验目的为什么做实验目的应明确实验目的应明确实验目的与产品立题根据的关系实验目的与产品立题

11、根据的关系实验目的对实验设计的指点实验目的对实验设计的指点常见问题：为了实验而实验常见问题：为了实验而实验实例分析实例分析某贴片的药代动力学研讨某贴片的药代动力学研讨实验实验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部血药浓度。贴臀部实验实验2：添加一个成份的剂量：添加一个成份的剂量25，但血药浓，但血药浓度未见添加，可疑要素：贴片部位的差别度未见添加，可疑要素：贴片部位的差别贴腹部贴腹部实验实验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别实验实验4：评价规

12、格与释放量的关系。：评价规格与释放量的关系。实验实验5：药物相互作用四环素：药物相互作用四环素实验实验6：不同温度、适度对吸收的影响。：不同温度、适度对吸收的影响。实验实验7：延续用药的药代动力学研讨：延续用药的药代动力学研讨实验实验8：多次给药的药代动力学研讨给：多次给药的药代动力学研讨给3停停7，3次次实验实验9：生物等效性实验不同规格间的比较：生物等效性实验不同规格间的比较实例分析实例分析XXXXXXXX双层缓释片：产品立题根据双层缓释片：产品立题根据 实验目的：评价本品与某消费的实验目的：评价本品与某消费的XXXXXXXX 普通片能否具有生物等效性。普通片能否具有生物等效性。 问题：缓

13、释片与普通片可否生物等效？问题：缓释片与普通片可否生物等效？实验目的与产品立题根据的关系实验目的与产品立题根据的关系 1.1.双层的临床意义？双层的临床意义？ 2.2.单一成分：常释部分与缓释的比例？单一成分：常释部分与缓释的比例？ 3.3.多种组分：常释与缓释的意义？多种组分：常释与缓释的意义？目的：评价本品与普通片的差别缓释、常释目的：评价本品与普通片的差别缓释、常释 评价比例问题评价比例问题实验目的对实验设计的指点实验目的对实验设计的指点临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点研讨内容做什么研讨内容做什么吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄安康人群药代动力学研讨安康人群药代动力学研讨

14、患者药代动力学研讨患者药代动力学研讨特殊人群药代动力学研讨特殊人群药代动力学研讨不同个体、种族药代动力学研讨不同个体、种族药代动力学研讨药代动力学与药效动力学相关性研讨药代动力学与药效动力学相关性研讨临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点单次给药的药代动力学研讨单次给药的药代动力学研讨多次给药的药代动力学研讨多次给药的药代动力学研讨食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研讨代谢产物的药代动力学研讨药物药物相互作用的药代动力学研讨药物药物相互作用的药代动力学研讨研讨内容做什么研讨内容做什么以创新药为例以创新药为例临床药代动力学研讨的要点

15、临床药代动力学研讨的要点研讨内容做什么研讨内容做什么特殊情况的思索特殊情况的思索注册分类三：注册分类三： 单次给药的药代动力学研讨单次给药的药代动力学研讨 多次给药的药代动力学研讨多次给药的药代动力学研讨有无种族差别有无种族差别临床用药次数临床用药次数药代动力学特征药代动力学特征详细问题详细分析详细问题详细分析治疗窗治疗窗治疗剂量治疗剂量半衰期的长短半衰期的长短在体内的蓄积情况在体内的蓄积情况临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点研讨内容做什么研讨内容做什么特殊情况的思索特殊情况的思索注册分类四：改盐前后的药代动力学比较注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研讨：等效生物等

16、效性研讨：等效 不等效：不等效：临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点研讨内容做什么研讨内容做什么特殊情况的思索特殊情况的思索注册分类五：缓控释制剂注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研讨单次给药的药代动力学研讨 多次给药的药代动力学研讨多次给药的药代动力学研讨临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点研讨内容做什么研讨内容做什么特殊情况的思索特殊情况的思索进口药：进口药： 按注册分类按注册分类1 按注册分类按注册分类3临床药代动力学研讨的要点怎样做临床药代动力学研讨的要点怎样做分析方法的建立与确证分析方法的建立与确证常用的分析方法：常用的分析方法：色谱法色谱法免疫学方

17、法免疫学方法微生物学方法微生物学方法方法确证：方法确证：特异性特异性规范曲线和定量范围规范曲线和定量范围定量下限定量下限精细度和准确度精细度和准确度提取回收率提取回收率临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点分析方法的建立与确证分析方法的建立与确证方法学质控方法学质控规范曲线规范曲线质控样品质控样品SOP、GCP对方法学研讨对方法学研讨给予应有的注重给予应有的注重常见问题：方法学确证常见问题：方法学确证 方法学质控方法学质控实例分析实例分析 克拉霉素的药代动力学研讨：克拉霉素的药代动力学研讨： 血药浓度测定方法：微生物法血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌检定菌：藤黄微球菌

18、问题：克拉霉素的体内代谢产物问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH14-OH克克拉霉素拉霉素 同样具有抗菌活性特异性问同样具有抗菌活性特异性问题题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响深层次：对产品的影响 受试者选择受试者选择 安康情况安康情况 安康受试者安康受试者 患者患者 特殊人群特殊人群 性别性别 年龄、体重年龄、体重临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计1临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计2样本量：样本量：8 81212 能否足够？能否足够？受试者管理受试者管理饮、食、生物样本

19、的采集饮、食、生物样本的采集临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计3 受试药物受试药物 药物剂型药物剂型 药物质量药物质量 药物保管药物保管临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计4 药物剂量药物剂量 确定根据确定根据 低、中、高剂量组的设置低、中、高剂量组的设置 采样点确实定采样点确实定 血样血样 给药前给药前 吸收相吸收相 分布相分布相 消除相消除相 采血继续时间采血继续时间临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计5 尿样尿样 给药前给药前 开场排泄开场排泄 排泄顶峰排泄顶峰 排泄根本终了排泄根本终了 药代动力学参数

20、估计药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计6 Kel T1/2 MRT Cl 多次给药的药代动力学研讨多次给药的药代动力学研讨 采样点采样点 参数估计：参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计7 食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间进食时间 服药时间服药时间 与空腹用药的比较与空腹用药的比较临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计8 药物代谢产物的药代

21、动力学研讨药物代谢产物的药代动力学研讨 药物药物相互作用的药代动力学研讨药物药物相互作用的药代动力学研讨 患者的药代动力学研讨患者的药代动力学研讨 特殊人群的药代动力学研讨特殊人群的药代动力学研讨 肝功能受损肝功能受损 肾功能受损肾功能受损 老年人老年人 儿童儿童临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计9 种族差别问题种族差别问题 个体差别问题个体差别问题 临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学与药效动力学的相关性临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点实验设计实验设计10 按研讨内容的结果分析按研讨内容的结果分析 参数、模型、特点参数、模型、特点 与

22、实验目的的对应与实验目的的对应 种族、特定人群、食物种族、特定人群、食物临床药代动力学研讨的要点临床药代动力学研讨的要点结果分析结果分析实例分析实例分析某抗生素缓释制剂的药代动力学研讨某抗生素缓释制剂的药代动力学研讨立题根据：立题根据：1. 时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市国外缓释制剂已上市实验目的：评价缓释特性实验目的：评价缓释特性参比制剂：普通片剂参比制剂：普通片剂实验内容：单次给药的药代动力学研讨实验内容：单次给药的药代动力学研讨 多次给药的药代动力学研讨多次给药的药代动力学研讨分分 析析 立题：经过控制释放的方法来控制血药浓度立题：经过控制释放的方法来控制血药浓度 评价：经过测定血药浓度的方法来评价能否评价：经过测定血药浓度的方法来评价能否 控制释放控制释放 最终目的：疗效、平安性、方便用药最终目的：疗效、平安性、方便用药 临床实验临床实验释放释放血药浓度血药浓度疗效疗效平安性平安性控制控制评价评价表表1. 1. 单剂量给药实验制剂与参比制剂主要药代动力学参数单剂量给药实验制剂与参比制剂主要药代动力学参数参数参数试验制剂试验制剂参比制剂参比制剂Cmax(mg/L)Cmax(mg/L)1.181.180.400.401.191.190.470.47Tmax(mg/L)Tmax(mg/L)4.054.051.271.272.712.711.32