tdm口服药治疗诺和龙治疗

1、1会计学tdm口服药治疗诺和龙治疗口服药治疗诺和龙治疗GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体受体葡萄糖浓度葡萄糖浓度储存库储存库释放库释放库ATPADPGHenquin J., Diabetes 49:17511760, 200030300 0303060609090120120正常人正常人12012010010080806060404020200 0时间时间 ( (分分) )血浆胰岛素血浆胰岛素 ( (U/ml)U/ml)葡萄糖葡萄糖2020g g2 2型糖尿病型糖尿病30 0 30 60 9030 0 30 60 90 120120时间时间( (分）分）1201201001008080

2、6060404020200 0葡萄糖葡萄糖2020g g血浆胰岛素血浆胰岛素 ( (U/ml)U/ml)Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:4915020501001502002503000306090 120 150 180DMNGT0501001502002503003500306090120 150 180Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001时间时间( (分分) )血糖血糖(mg/dl)(mg/dl)时间时间( (分分) )胰岛素胰岛素( (U/ml)U/ml)正常人胰岛素的分泌高峰在糖负荷正常

3、人胰岛素的分泌高峰在糖负荷(吃东西吃东西)之后之后30-40分钟出现；分钟出现；2型糖尿病病型糖尿病病人分泌高峰是延迟到人分泌高峰是延迟到2小时才出现小时才出现他们的胰岛素分泌量差别不大他们的胰岛素分泌量差别不大,有差别的只是一个早期胰岛素高峰在什么时候出现有差别的只是一个早期胰岛素高峰在什么时候出现的问题的问题;失之毫厘失之毫厘,谬以千里谬以千里,恰恰就是这个高峰在什么时候出现恰恰就是这个高峰在什么时候出现,导致了餐后血糖的升导致了餐后血糖的升高，也就是胰岛素分泌模式的改变伴随餐后血糖的升高高，也就是胰岛素分泌模式的改变伴随餐后血糖的升高我们如何来改变？你从这里就要开始思考！我们如何来改变？

4、你从这里就要开始思考！餐前血糖餐前血糖肝糖输出肝糖输出降低降低进餐吸收进餐吸收餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖 = = 餐前血糖餐前血糖 + + 进餐吸收进餐吸收 - - 肝糖输出减少肝糖输出减少进餐进餐2型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/l60060120180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l60060120 180240300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min6006012018

5、02403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成412Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381餐后显著高血糖餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症增加反应性低血糖增加反应性低血糖 正常人正常人 7.0 %) 7.0 %)，则进入下一步治疗，则进入下一步治疗或或生活方式干预生活方式干预药物种类药物种类促胰岛素分泌促胰岛素分泌的物质的物质非非促胰岛素分泌促胰岛素分泌的物质的物质抗糖尿病治疗抗糖尿病治疗G

6、LP-1类似物类似物 GLP-1受体激动剂受体激动剂模拟肠促胰素模拟肠促胰素l艾塞那肽艾塞那肽l利拉鲁肽利拉鲁肽胰腺胰腺胃肠道胃肠道脑脑DPP-4抑制剂抑制剂l Sitagliptinl Vildagliptinl Saxagliptin胰腺胰腺双胍类双胍类l 二甲双胍二甲双胍消化道消化道-葡萄糖苷酶抑葡萄糖苷酶抑制剂制剂l 阿卡波糖阿卡波糖l 伏格列波糖伏格列波糖肌肉肌肉脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏格列酮类格列酮类l 吡咯列酮吡咯列酮l 罗格列酮罗格列酮磺脲类磺脲类l 格列本脲格列本脲l 格列美脲格列美脲l 格列齐特格列齐特胰腺胰腺格列萘类格列萘类l 瑞格列萘瑞格列萘l 那格列萘那格列萘胰岛素胰

7、岛素肝脏肝脏胰腺胰腺葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃 -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.第二代第二代第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲格列苯脲格列苯脲 格列齐特格列齐特磺脲类药物磺脲类药物格列吡嗪格列吡嗪 格列喹酮格列喹酮第三代第三代格列美脲格列美脲1. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002 ;137(1):

8、25-33. 2. Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-33.3. DeFronzo RA,et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-301. 4. Green BD, et al. Eur J Pharmacol. 2006;547(1-3):192-9. 减少肠内葡减少肠内葡萄糖吸收萄糖吸收 增加活性增加活性GLP-1浓度浓度通过抑制糖异通过抑制糖异生和糖原分解生和糖原分解，降低肝糖输，降低肝糖输出出提高外周组织提高外周组织葡萄糖利用葡萄糖利用降低游离脂降低游离脂肪酸水平肪酸水平 降低基础肝

9、糖输出以降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖全面降低血糖全面降低血糖二甲双胍二甲双胍改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善改善细胞对葡萄细胞对葡萄糖的应答糖的应答19美中不足：美中不足：腹泻；腹胀腹泻；腹胀; ;恶心；厌恶心；厌食。食。对于肾功能减退的病人，老年人，要警惕发生乳酸性酸中毒！对于肾功能减退的病人，老年人，要警惕发生乳酸性酸中毒！肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒1. 格华止说明书.2. Yale J-F, et al. J Am Soc Nephrol 16: S7S103. 盐酸二甲双胍说明书.肾功能不全患者禁用

10、二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平1 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -正常人正常人2 2型糖尿病患者型糖尿病患者血糖血糖胰岛素胰岛素血糖血糖胰岛素胰岛素模拟生理性胰岛模拟生理性胰岛素分泌的目的素分泌的目的血糖血糖胰岛素胰岛素阿卡波糖延缓吸收;但是您考虑过吗？如果没有胰岛素的作用；延缓吸收有什么用呢？细菌厌氧发酵结结 肠肠碳水化合物碳水化合物短链脂肪酸丁酸乙酸丙酸甲

11、烷CO2H290-97% 被吸收气体+排出胃肠胀气胃肠胀气阿卡波糖与二甲双胍联用胃肠道不良反应阿卡波糖与二甲双胍联用胃肠道不良反应加重！加重！参考自FDA批准的药品说明书 胃肠道不良反应发生率胃肠道不良反应发生率（恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘等）（恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘等）二甲双胍二甲双胍6.4-53.2%6.4-53.2% 阿卡波糖阿卡波糖19-74%19-74%伏格列波糖伏格列波糖 0.1%-5% 0.1%-5%选用选用1.中国糖尿病防止指南2007版，北京大学出版社2.Camiller M.N Eng J Med 2007;356:S20-9糖尿病患者3/4以上有胃肠道病变1 恶心

12、 呕吐 腹泻 便秘 腹痛 糖尿病合并腹泻的发生率为8-20%1 5-12%的糖尿病患者报告有胃轻瘫相关症状2选用选用许曼音，糖尿病学，502页选用选用肠道直接吸收 肠道细菌 肠酶阿卡波糖原型阿卡波糖原型10035%吸收入血，经肾代谢1.FDA/SFDA批准的产品说明书2.中国药品手册年刊（20062007）3.Richard W.Seminars in Dialysis Vol 17, No 5 (SeptemberOctober)2004 pp. 365370984甲基邻苯甲基邻苯三酚衍生物三酚衍生物 2 %严重肾功能损害者禁用！严重肾功能损害者禁用！肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线

13、下面积较健康自愿者分别增高5倍、6倍。选用选用过氧化物酶体增值物激活受体过氧化物酶体增值物激活受体基因转录基因转录PPAR RXR蛋白合成蛋白合成mRNA增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加体重增加TZD+潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007与胰岛素联合使用时，体重增加更为明显！与胰岛素联合使用时，体重增加更为明显！水钠潴留选用选用肾衰时的代谢不受影响，但是因肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，增加心衰风险为水钠潴留，增加心衰风险Yale J-F, et al. J Am Soc Nephro

14、l 16: S7S10选用选用1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心功能心功能NYHA3、4级心衰禁用级心衰禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南选用选用选用选用化学名称：化学名称：( (S S) )- -2 2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸CH2CH2CH3CH3CHHOHCH3COOONHNCCCH2苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物服药后时间服药后时间( (分钟

15、分钟) )0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/(ng/ml)ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1小时小时半衰期：半衰期： 1小时小时4-6小时被清除小时被清除化学成化学成份份格列本格列本脲脲格列齐格列齐特特格列吡格列吡嗪嗪格列吡格列吡嗪控释嗪控释片片格列喹格列喹酮酮格列美格列美脲脲瑞格列瑞格列奈奈起效时间0.50.50.5 0.50.50.50-0.5达峰时间343412612232.5-3 1半衰期6-126-122-4 25（末次服药后） 35 -8 1维持时间

16、16-2410-208-12612(最大血药浓度8-12 24 4-6服药次数/天1-31-31-311-311/每餐诺和龙诺和龙-快速起快速起效，快效，快速达峰，速达峰，快速代快速代谢谢100250200150090 min6030瑞格列奈瑞格列奈 与安慰剂相比对胰岛素的刺激与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mgPLACEBO餐时口服餐时口服瑞格列奈瑞格列奈Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1) 中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页上海瑞金医院中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第

17、3期瑞格列奈格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片瑞格列奈格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片瑞格列奈胰岛素AUC 0180min较安慰剂组增加的百分比血糖AUC 0-180min 较安慰剂组下降的百分比中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期使胰岛素分泌与血糖同步使胰岛素分泌与血糖同步, ,更符合生理更符合生理123减轻高胰岛素血症，避免餐间低血糖减轻高胰岛素血症，避免餐间低血糖能否减少胰岛素分泌？能否减少胰岛素分泌？瑞格列奈治疗瑞格列奈治疗5周后周后安慰剂治疗安慰剂治疗5周后周后M. Hollingdal, et al. Diabet Med 2005; 22: 14081413.体外

18、暴露于药物中体外暴露于药物中4h后，后，瑞格列奈瑞格列奈不导致人不导致人细胞凋亡细胞凋亡Kathrin Maedler, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501506.瑞格列奈于于3 3个国家的个国家的3232个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究12281281名名2 2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151151例，例，不同程度肾功能不全共不同程度肾功能不全共130130例例既往使用口服降糖药或胰岛素治疗既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1 1年以上年以上4给予瑞格列

19、奈治疗，给予瑞格列奈治疗，4 4周剂量调整期，周剂量调整期，3 3个月维持期，个月维持期，血糖控制：血糖控制：FPGFPG：4.46.1mmol/L4.46.1mmol/L3Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891基础基础瑞格列奈瑞格列奈0.70.81.30.61.00.90.41.21.7结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，

20、在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后低血糖反而减少）正常，肌酐清除率大于正常，肌酐清除率大于8080； 轻度损害：肌酐清除率轻度损害：肌酐清除率60608080； 中度损害：肌酐清除率：中度损害：肌酐清除率：40406060；重度：重度：30304040；极重度：极重度：20-3020-305.3Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891半衰期(h)作用维持时间(h)经尿液排出率肾脏方面禁忌症瑞格列奈1

21、 14-64-68%8%无无格列喹酮（糖适平）糖适平）3 38-108-105%5%晚期尿毒症患者晚期尿毒症患者阿卡波糖2 24 435%35%严重肾功能损害（肌严重肾功能损害（肌酐清除率酐清除率25 ml/14-15 mg/L14-15 mg/L）瑞格列奈特点：瑞格列奈特点：92% 经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用 半衰期半衰期1小时，小时，4 - 6小时完全清除小时完全清除 多次服药无药物蓄积多次服药无药物蓄积Vibeke Hatorp,et al. ClinPharmcokinet 2002:41(7)471483Meta analysis based on

22、4 one year comparative, double blind studies* * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺脲类磺脲类:p0.03:p0.030 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类 联合用药联合用药 * *低低血血糖糖发发生生率率% %低血糖不良反应罕见低血糖不良反应罕见（药品书明书：低血糖发生率0.01-0.1%）肾脏安全性良好肾脏安全性良好（FDA / EMEA / SFDA批准无任何肾脏禁忌证）不增加体重不增加体重（低血糖相关进食+不形成高胰岛

23、素血症）胃肠道不良反应罕见胃肠道不良反应罕见 （FDA药品数据库：其发生率与安慰剂相当）HbA1c8%新病人新病人HbA1c8%以往用过口服药以往用过口服药HbA1c8%未用过药未用过药瑞格列奈推荐用量0.5-1mg/每餐前12mg/每餐前2mg/每餐前 HbA1c9%时直接联合二甲双胍或加胰岛素治疗时直接联合二甲双胍或加胰岛素治疗可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一 2mg X 302mg X 30片片何时开始联合治疗方案？何时开始联合治疗方案？如果诊断时如果诊断时HbA1HbA1 9% 9% 饮食锻炼饮食锻炼+OHA+OHA联合联合/ /胰岛

24、素胰岛素6 6个月内达到个月内达到HbA1HbA1 6.5%6.5%的标准的标准* * 如果诊断时如果诊断时HbA1HbA1 9% 6.5% 6.5%* *饮食锻炼饮食锻炼+ +OHAOHA联合治疗联合治疗/ /胰岛素胰岛素 1 2 3 4 5 6* 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL(6.0mmol/L) (如果没有条件检测HbA1c) 联合治疗应选用作用机制互补的药物Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.+：可降低 +：显著降低PPGFPG不良反应长效SU+双胍+胃肠道不良反应瑞格列奈+双胍+胃肠道不良反应长效S

25、U+TZD+体重瑞格列奈+TZD+体重？双胍+TZD+长效SU+AGI+低血糖？瑞格列奈+AGI+低血糖？双胍+AGI+胃肠道不良反应瑞格列奈二甲双胍以促泌为主以增敏为主全面控糖，以降PPG为优全面控糖，以降FPG为优降糖作用显著降糖作用显著，尤其肥胖患者低血糖相对少而轻无药物性低血糖对体重影响小可减轻体重抗氧化，减少心血管危险因素减少心血管终点事件体外研究示不致细胞凋亡保护细胞瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈餐时胰岛素基础胰岛素瑞格列奈基础胰岛素瑞格列奈预混胰岛素瑞格列奈预混胰岛素瑞格列奈餐时胰岛素基础胰岛素餐前血糖餐前血糖肝糖输出肝糖输出降低降低进餐吸收进餐吸收餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖 = = 餐前血糖餐前血糖 + + 进餐吸收