AECOPD治疗新进展

1、1会计学AECOPD治疗新进展治疗新进展在COPD自然病程当中的一个事件,其特征为COPD患者的呼吸困难、咳嗽或/和咳痰等基础症状发生变化,这种变化超出正常情况下的每日变异,急骤发生,可能需要改变常规的治疗。 GOLD Version 2006 以呼吸症状恶化为特征的急性事件，其症状变化程度超过逐日变化范围并导致治疗措施改变。GOLD Version 20133吸烟等危险因素吸烟等危险因素炎症炎症稳定期稳定期COPD气道炎症气道炎症稳定期稳定期COPD系统炎症系统炎症合并症合并症急性加重急性加重气道炎症反应加剧急性加重急性加重系统炎症反应加剧发生康复细菌感染病毒感染John R.Hurst.

2、Hot Topics Respir Med. 2010, 5(15):19-22.Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.细菌病毒污染作用COPD气道发炎气流受限支气管收缩气道发炎加剧动态性过度充气症状加重心血管并发症全身炎症COPD急性加重生活质量的不利影响影响症状和肺功能加速肺功能的下降增加死亡率增加经济负担使当前急性加重的危害最小化 预防今后COPD病情进展 GOLD 2013.氧疗机械通气-无创性-有创性呼吸支持：呼吸支持：支气管扩张剂糖皮质激素糖皮质激素抗生素支持治疗药物治疗：药物治疗：糖皮质激素治疗

3、糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制的作用机制AECOPD概述概述糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性的疗效及安全性细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-BAP-1细胞核G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 17218710药物剂型药物剂型雾化吸入雾

4、化吸入口服口服静脉静脉吸收方式以气溶胶形式直接沉积于气道经胃肠道吸入后进入血液，再达到气道经血液循环到达气道起效速度迅速较慢较快用药量小较大较大不良反应少胃部不适等不良反应比吸入给药明显全身不良反应发生率较高1杨湘永, 等. 医学临床研究, 2010, 27(6): 1113-1114. 2 钟佰强, 等. 浙江预防医学, 2009, 21(7): 76-77. 3 张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140. 吸入方法的使用最早可以追溯到吸入方法的使用最早可以追溯到4000年以前的印度年以前的印度1，19世纪手持式玻璃球雾化器发明世纪手持式玻璃球雾化器发明20世

5、纪世纪50年代以后，英国开始应用吸入疗法防治哮喘年代以后，英国开始应用吸入疗法防治哮喘此后吸入疗法被此后吸入疗法被全美哮喘诊治规范全美哮喘诊治规范、GINA2,3、全全球哮喘管理与预防策略球哮喘管理与预防策略等指南广泛推广使用等指南广泛推广使用2003年起，我国年起，我国儿童支气管哮喘防治常规儿童支气管哮喘防治常规和和儿童儿童支气管哮喘诊断与防治指南支气管哮喘诊断与防治指南也把吸入疗法作为防治哮也把吸入疗法作为防治哮喘的首选疗法喘的首选疗法4,51.苏长海、卢立山. 吸入法治疗哮喘发展史. 中国药师. 2008;11(8):985-7.2.Global Initiative for Asthm

6、a: Global Strategy for Asthma management and Prevention （updated 2008）.3.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention (updated 2009）.4.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘防治常规(试行). 2004;42(2):100-6.5.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.雾化吸入糖皮质激素作用迅速，高效且

7、安全，使其成为治疗AECOPD的理想选择直接进入 支气管和肺部减少了全身药物的用量使用安全可靠使用安全可靠迅速发挥作用迅速发挥作用副作用小副作用小无需特殊吸入技巧雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素14雾化雾化吸入吸入细胞粘附因子血管内皮细胞裂隙减少炎症区域血管减少收缩微血管局部局部炎症炎症、水、水肿减肿减少少炎症细胞滚动布地奈德布地奈德15高气道选择性全身效应低长效抗炎16/17位位亲脂性乙酰基团亲脂性乙酰基团C21位位游离羟基游离羟基高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过代谢率高独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间Brattsand R. et al., Clin Ther, 2003, 25(

8、Suppl C):C28-C41布地奈德布地奈德（普米克（普米克令舒令舒）二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松地塞米松地塞米松曲安奈德曲安奈德17糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制的作用机制AECOPD概述概述糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性的疗效及安全性疗效不良反应全身激素治疗AECOPD雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD？采用糖皮质激素治疗AECOPD，可以缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2) 。但全身用药的不良反应较常见。雾化吸入激素是治疗雾化吸入激素是治疗AECOPD有效、安全的方法有效、安全的方法。其疗效与全身用药相

9、近，。其疗效与全身用药相近，可替代全身激素治疗或减少可替代全身激素治疗或减少全身激素的剂量；并显著减全身激素的剂量；并显著减轻全身用糖皮质激素的众多轻全身用糖皮质激素的众多不良反应。不良反应。疗效相当，安全性更佳！一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，且两者之间无统计学差异Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.静脉激素治疗组（PS组）泼尼松龙40mg静脉用qd 10d雾化激素治疗组（NS组）布地奈德混悬液布地奈德混悬液4mg 雾化吸入雾化吸入 bid 10d*该研究比较了静脉用激素和

10、雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德8mg/d8mg/d静脉应用泼尼松龙静脉应用泼尼松龙40mg/d40mg/d21作者患者例数治疗方案结果副反应Morice et al.2419雾化吸入布地奈德-2mg bid口服泼尼松龙-30mg OD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Maltais et al.25199雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德-2mg 每每6h口服泼尼松龙口服泼尼松龙-30mg 每每12h对照组对照组与口服泼尼松龙组相比与口服泼尼松龙组相比FEV1改善相似，改善相似，两组两组Borg量表评分相似量表评分相似口服泼尼

11、松龙组高口服泼尼松龙组高血糖发生率更高血糖发生率更高Mirici et al.2640雾化吸入布地奈德-8mg/d静脉注射泼尼松龙-40mg OD与注射激素在呼气流速、PaO2、PaCO2、SaO2值的临床疗效相似副反应最少Gunen et al.15,27159雾化吸入布地奈德-1.5mg 每6h口服泼尼松龙-40mg OD标准支气管扩张剂治疗组布地奈德组FVC, FEV1, FEF25-75%和PaO2改善更显著布地奈德组复发率和再入院率降低一半口服泼尼松龙组发生高血糖W e i e t al.2860雾化吸入布地奈德口服泼尼松龙对照组布地奈德组呼吸困难评分、FEV1、ABG改善更显著副反

12、应最少Guozhonget al.2940雾化吸入布地奈德对照组布地奈德组FEV1和PaO2值改善更显著NilMarcus et al.30 25布地奈德悬液-0.5mg每12h，MDI/DPI布地奈德组加重发生率降低、FEV1改善、症状控制更好副反应最少Gaude andNemagouda31 125雾化吸入布地奈德-2mg bid静脉注射氢化可的松-100mg 每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短副反应最少Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235.Maltais F, et a

13、l. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2002; 165(5): 698-703.雾化吸入布地奈德组治疗雾化吸入布地奈德组治疗0-72小时的吸入支气管扩张剂后小时的吸入支气管扩张剂后FEV1的平均变化值，的平均变化值，与口服泼尼松龙组相比无显著差异与口服泼尼松龙组相比无显著

14、差异泼尼松龙30mg q12h（n=62）雾化吸入布地奈德2mg q6h (n=71)安慰剂(n=66)吸入支气管扩张剂后的FEV1(L)时间(小时)25024681012安慰剂组雾化吸入布地奈德组口服泼尼松龙组发生高血糖患者比例发生高血糖患者比例（%）01.4111.29Maltais F, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary di

15、sease. Am J Respir Crit Care Med, 2002; 165(5): 698-703.口服泼尼松龙组患者发生高血糖的比例明显高于雾化吸入布地口服泼尼松龙组患者发生高血糖的比例明显高于雾化吸入布地奈德组和安慰剂组奈德组和安慰剂组 与口服泼尼松龙一样，雾化吸入布地奈德可有效改善AECOPD患者肺功能 雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于口服泼尼松龙作者患者例数治疗方案结果副反应Morice et al.2419雾化吸入布地奈德-2mg bid口服泼尼松龙-30mg OD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Maltais et al.25199雾化吸

16、入布地奈德-2mg 每6h口服泼尼松龙-30mg 每12h对照组与口服泼尼松龙组相比FEV1改善相似，两组Borg量表评分相似口服泼尼松龙组高血糖发生率更高Mirici et al.2640雾化吸入布地奈德-8mg/d静脉注射泼尼松龙-40mg OD与注射激素在呼气流速、PaO2、PaCO2、SaO2值的临床疗效相似副反应最少Gunen et al.15,27159雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德-1.5mg 每每6h口服泼尼松龙口服泼尼松龙-40mg OD标准支气管扩张剂治疗组标准支气管扩张剂治疗组布地奈德组布地奈德组FVC, FEV1, FEF25-75%和和PaO2改善更显著改善更显著布

17、地奈德组复发率和再入院率降低一半布地奈德组复发率和再入院率降低一半口服泼尼松龙组发口服泼尼松龙组发生高血糖生高血糖W e i e t al.2860雾化吸入布地奈德口服泼尼松龙对照组布地奈德组呼吸困难评分、FEV1、ABG改善更显著副反应最少Guozhonget al.2940雾化吸入布地奈德对照组布地奈德组FEV1和PaO2值改善更显著NilMarcus et al.30 25布地奈德悬液-0.5mg每12h，MDI/DPI布地奈德组加重发生率降低、FEV1改善、症状控制更好副反应最少Gaude andNemagouda31 125雾化吸入布地奈德-2mg bid静脉注射氢化可的松-100m

18、g 每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短副反应最少Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235.组组1：单用支气管扩张剂单用支气管扩张剂雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品2.5 mg qid 0.5 mg qid组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 全身皮质激素全身皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品静脉注射泼尼松龙静脉注射泼尼松龙2.5 mg qid0.5 mg qid40 mg qd组组3：支气管扩张

19、剂支气管扩张剂 + 吸入皮质激素吸入皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德2.5 mg qid0.5 mg qid 1.5 mg qidGunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.研究分组（n159）:Gunen H, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J. 2007; 29: 660-667.雾化吸入布地奈德显著改善雾

20、化吸入布地奈德显著改善AECOPDAECOPD患者的患者的FEVFEV1 1，与静脉用泼尼松龙类似，与静脉用泼尼松龙类似单用支气管扩张剂（雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid）支气管扩张剂+泼尼松龙 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+雾化布地奈德1.5mg qid）雾化吸入布地奈德可显著改善雾化吸入布地奈德可显著改善AECOPD患者的血氧分压，与静脉用泼尼松龙患者的血氧分压，与静脉用泼尼松龙效果相当效果相当单用支气管扩张剂（雾化

21、沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid）支气管扩张剂+泼尼松龙 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+雾化布地奈德1.5mg qid）Gunen H, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J. 2007; 29: 660-667.Gunen H, et al. The role of neb

22、ulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J. 2007; 29: 660-667.雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于静脉用泼尼松龙雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于静脉用泼尼松龙单用支气管扩张剂#（雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid）支气管扩张剂+泼尼松龙 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+雾化布地奈德1.5mg

23、qid）34肠道肠道门静脉门静脉 肝肝全身血循环全身血循环 首过代谢率首过代谢率85%-90%1 设定定量设定定量到病人的剂量到病人的剂量肺沉积量肺沉积量吸入时，全身生物利用度是吸入时，全身生物利用度是肺和经口部分的总和肺和经口部分的总和杨湘永, 等. 医学临床研究, 2010, 27(6): 1113-1114.曲霉曲霉支气管支气管肺泡肺泡肺实质肺实质肺血管肺血管肺梗死肺梗死吸吸入入纤毛运动纤毛运动COPD吸烟吸烟感染感染激素激素Th1/Th2 +AM吞噬吞噬曲霉孢子曲霉孢子肿胀肿胀杀死曲霉杀死曲霉清除清除ROS中性粒细胞中性粒细胞ROS溶酶溶酶NK细胞细胞内源性肺内源性肺免疫功能免疫功能抑

24、抑制制Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870全身激素增加全身激素增加COPD合并合并IPA的机制的机制Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870nIPAn非非IPA20入院前激素入院前激素用量用量 mg/d20入院前激素入院前激素累积量累积量 mg100-700700住院激素住院激素累积量累积量 mg100-7007004943.424941.51.918.877.350.55.92.74310.72.156.524.70102030405060708090012.910.79.70006.50

25、87例COPD急性加重期患者随机分入雾化吸入布地奈德组（28例，2mg/次，2次/天）、甲强龙静脉注射组（31例，40mg/次，2次/天）和空白对照组（不使用任何糖皮质激素）。结果表明，雾化吸入布地奈德组安全性更好。钟佰强, 等. 浙江预防医学, 2009, 21(7): 76-77.发生率（%）发生率（%）3.020.619.43.03.0017.69.75.96.414.719.498例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例，2mg，3次/天，连用7天）、口服泼尼松组（34例，30mg，1次/天，连用7天）、静脉滴注甲泼尼松组（31例，80mg，1次/天，连用7天）。结果

26、表明，雾化吸入布地奈德安全性高于口服和静脉激素。张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140. 2502001501005000 12 24 36 48 60 72 84 96 108血浆脂肪组织布地奈德1mg, bid. 多剂用药后血浆与组织内药-时曲线变化首剂后时间(小时)药物量(ug)血浆和脂肪都没血浆和脂肪都没有蓄积有蓄积Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.20

27、03;30:239-56.雾化吸入布地奈德在血浆和脂肪组织中无蓄积雾化吸入布地奈德在血浆和脂肪组织中无蓄积41作者患者例数治疗方案结果副反应Morice et al.2419雾化吸入布地奈德-2mg bid口服泼尼松龙-30mg OD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Maltais et al.25199雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德-2mg 每每6h口服泼尼松龙口服泼尼松龙-30mg 每每12h对照组对照组与口服泼尼松龙组相比与口服泼尼松龙组相比FEV1改善相似，改善相似，两组两组Borg量表评分相似量表评分相似口服泼尼松龙组高口服泼尼松龙组高血糖发生率更高血糖发生率

28、更高Mirici et al.2640雾化吸入布地奈德-8mg/d静脉注射泼尼松龙-40mg OD与注射激素在呼气流速、PaO2、PaCO2、SaO2值的临床疗效相似副反应最少Gunen et al.15,27159雾化吸入布地奈德-1.5mg 每6h口服泼尼松龙-40mg OD标准支气管扩张剂治疗组布地奈德组FVC, FEV1, FEF25-75%和PaO2改善更显著布地奈德组复发率和再入院率降低一半口服泼尼松龙组发生高血糖W e i e t al.2860雾化吸入布地奈德口服泼尼松龙对照组布地奈德组呼吸困难评分、FEV1、ABG改善更显著副反应最少Guozhonget al.2940雾化吸

29、入布地奈德对照组布地奈德组FEV1和PaO2值改善更显著NilMarcus et al.30 25布地奈德悬液-0.5mg每12h，MDI/DPI布地奈德组加重发生率降低、FEV1改善、症状控制更好副反应最少Gaude andNemagouda31 125雾化吸入布地奈德-2mg bid静脉注射氢化可的松-100mg 每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短副反应最少Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235.44024681012安慰剂组雾化吸入布地奈德组口服泼尼松龙组发生高血糖患者比例发生高血糖患者比例（%）01.4111.29Maltais F, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerba