他汀降脂治疗的安全性评价

1、他汀降脂治疗的安全性评价来自大自然的礼物：他汀的诞生 1973年，Akira Endo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁（compactin） 1974年，Endo教授等在动物实验及人体中证实了compactin 的降胆固醇作用“他汀之父” Akira Endo教授Endo, A. Nat Med. 2008; 14(10): 1050-1052.他汀的发展历程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.20102010年最新荟

2、萃分析显示：积极降低LDL-C带来更多的临床获益n CTT荟萃分析：荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入项他汀随机试验，纳入170,000名患者名患者Lancet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P300 mg/d)的有益作用，对的有益作用，对24期期CKD患患者应考虑使用他汀者应考虑使用他汀 (a /B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选他汀为

3、降脂治疗首选2011ESC/EAS血脂异常指南血脂异常指南 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志. 2007, 35(5):390-419.2013 AHA/ACC 新指南推荐4类他汀获益人群使用中-高强度他汀Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.101

4、6/j.jacc.2013.11.002.已存在ASCVD 如无禁忌症或年龄75岁，启动高强度他汀LDLC 190 mg/dL 如无禁忌症，启动高强度他汀糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70-189 mg/dL 如无禁忌症，启动中等-高强度他汀无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70- 189 mg/dL，10年ASCVD风险7.5%如无禁忌症，启动中等-高强度他汀“降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量”中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.中国血脂指南要点

5、他汀治疗的原则：积极谨慎当前我国他汀应用的问题: 不足-应用面不够广 积极 不规范-安全掌握不够 谨慎积极？给不同危险分层的人群尽早干预谨慎？选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患药物的安全性是依从性的关键有效药物降脂达标费用其它药物耐受性良好卓越的临床效益JAMA 2002n临床上常用多种药物治疗n两种或数种药物作用可能相加（协同）n两种或数种药物作用可能抵消n两种或数种药物可能引起严重不良反应药物相互作用影响药物的代谢（一）n酶诱导(enzyme induction)作用n 一些药物可以增加肝脏合成药酶，增加另一些药物的代谢（苯巴比妥、水合氯醛、导眠能、眠尔通、苯妥英、扑米酮、卡马西平、

6、保太松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福平、螺内酯等）。n 酶诱导的结果使受影响药物作用减弱或缩短。n酶抑制(enzyme inhibition)作用n一些药物可以抑制肝脏合成药酶，或与另一药物竞争某一药酶，可使另一药物的代谢减少，血药浓度因而增高。n（氯霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类、保太松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、 哌醋甲酯、磺吡酮等）药物相互作用影响药物的代谢（二）他汀类药物的代谢途径CYP3ACYP2C9从胆汁排出从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀体内60%以上的药物普伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C

7、8P-糖蛋白水平相互作用CYP 450 酶水平相互作用 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 ： 心血管药物 (钙离子拮抗剂，氯吡格雷，胺碘酮，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP 450 3A4CYP 450 2C9氟伐他汀瑞舒伐他汀药物间相互作用：药物聚集、不良反应与C

8、YP 450 2C9 相互作用的常用药物 ： 心血管药物 (维拉帕米、波生坦、奎尼丁 、硝苯地平 、华法林、吉非罗齐、那格列奈、格列苯脲、 格列美脲、 甲苯磺丁脲) 其他药 (氟西汀、舍曲林、诺氟沙星、大蒜、苯妥英钠、赛来昔布)美百乐镇美百乐镇40mg-40mg-水溶性他汀，水溶性他汀，不通过不通过CYP P450 CYP P450 系统代谢，药物相互作用发生几率小系统代谢，药物相互作用发生几率小使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情

9、况Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献药物相互作用n 人类服用药物60%以上都是通过细胞色素P450、3A4代谢；n 药物之间在酶水平的竞争可以导致他汀类药物特征性的改变，血浆药物浓度升高，不良反应危险增加。n 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝脏细胞色素P450-3A4酶进行生物转化，易出现药物相互作用。使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时注意药物相互作用 CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症1经经CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物

10、降脂药降脂药2抗凝药抗凝药2抗心律失常药抗心律失常药2降压药降压药2降糖药降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn

11、JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文献与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP2C9他汀诱导剂抑制剂他汀诱导剂抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素A他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑临床常见的与他汀相关的药物相互作用

12、及风险预防n合并房颤等心律失常服用华法令，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用n心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用n辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用美百乐镇是被CYP代谢过的产物，故不需再经CYP代谢联合用药安全性在大规模临床试验中，普伐他汀（美百乐镇）与下列药品合用时未见明显相互作用： ACE-I -受体阻滞剂 利尿剂 硝酸甘油 洋地黄类 钙拮抗剂 阿斯匹林 雌激素各种他汀与其它药物发生相互作用比例Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-2

13、75相互作用的发生率（美百乐镇）他汀类药物的肝脏毒性 p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p20% (临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高发引起严重肝酶升高发生率低，多数生率低，多数5 倍或 ALT 3 倍.# STATT 中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+ 病人舒降之治疗36天 0 (0)+ 1 (1) #因严重实验室检查异常退出研究 7 (4)18 (14)*与药物相关的实验室检查

14、异常15 (8)21 (16)实验室检查异常n (%)n (%)GOALLS非非亚亚裔裔(N = 183)STATT全部全部亚亚裔裔(N = 133)Cur Med Res and Opin. 20(8) 1235-1243中国是乙肝大国，肝脏安全性不可忽视全球HBV感染的流行病学Jules L. Dienstag. N Engl J Med 2008;359:1486-500.可定说明书 阿托伐他汀说明书 辛伐他汀说明书 2012年2月FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求，但这一改变只是简化了检测要求，并不代表对肝脏安全性的警惕性降低！ 中国他汀说明书明确建议：治疗前和治疗过

15、程中根据临床情况而定分别进行肝酶检测，监测肝功能指标考虑到肝脏安全性，考虑到肝脏安全性，应尽量避免使用超大剂量的他汀应尽量避免使用超大剂量的他汀Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.数据来自数据来自各个各个他汀的产品他汀的产品说明书说明书和一项针对和一项针对13项研究，共项研究，共49,275例患者进行的荟萃分析例患者进行的荟萃分析持续提高持续提高ALT 3 ULN 的发生率的发生率 (%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文献他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性n他汀类药物最严重的不良反应是肌病n表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激

16、酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度n发生率：大约是0.1%，与剂量相关脂溶性水溶性其他细胞肝细胞脂溶性他汀类普伐他汀转运蛋白细胞内脂质层细胞内细胞内细胞内脂质层脂质层参考：渡部 由香等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998脂质层 普伐他汀选择性进入肝细胞普伐他汀ML-236B（脂溶性）静注C14标记普伐他汀及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988 普伐他汀在肝脏高度选择性分布 Prediction of Muscular Ri

17、sk in Observational conditions,PRIMO 背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率0.1%，但有肌肉疼痛者高达7% 他汀药物的对照试验中的发生率为15% 本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素。 总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间，表现和对预后的影响，治疗方法。 评估不同他汀出现肌肉症状的发生率。PRIMO研究：肌病危险因素的观察Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681901.Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and

18、Therapy 2006； ；19： ：403-414PRIMO研究结果n肌肉症状的发生率为10.5%n平均出现于使用药物1个月n肌肉症状使38%的患者日常活动受限，4%的患者卧床或不能工作Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-41420 40 80 80+胺碘酮胺碘酮临床疗效毒性肌病剂量-效应曲线：疗效 vs 安全性治疗效应辛伐他汀的剂量-效应关系与肌病：疗效 vs 安全性辛伐他汀剂量(mg)他汀类临床应用安全性的“高危险”患者 老年患者 体型瘦小 酗酒 多系统疾病 肝功能不全 肾功能不全 糖尿病肾病 合并

19、多种药物的人群 移植后患者 HIV患者 神经肌肉疾病 心律失常 高血压 PCI术后 严重感染，休克或围手术期他汀肝毒性，肌毒性的影响因素通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物 吉非贝齐 疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄 70 岁大剂量服用他汀类药物 40 mg/dAustralian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1） 临床常见的与他汀相关的药物相互作用及风险预防n对于合并高血压及冠心病患

20、者， 如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK及血压波动)nPCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用防范LIPID：12年延长随访 总死亡总死亡CHD死亡死亡非非CHD死亡死亡血管性死亡血管性死亡非心血管疾非心血管疾病死亡病死亡心血管疾病心血管疾病死亡死亡P0.001P0.01P0.004P0.017P0.01P3x ULNCK升高肌炎/ 肌痛研究普伐他汀安慰剂普伐他汀安慰剂普伐他汀安慰剂WOSCOPS(n=6595)5 年0.48%0.36%0.09%0.03%0.61%0.58%CARE(n=4159)5年3.2%3.5%0

21、.58%0.34%0.0%0.19%LIPID(n= 9014)6年2.1%1.9%NSNS0.18%0.22%PROSPER(n= 5804)3.2年0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2%临床研究中普伐他汀（美百乐镇）的安全性 他汀与认知障碍他汀对认知功能影响的信息，是基于病例报道及观察性研究病例报道及病例报道及 观观察性研究察性研究涉及的他汀类涉及的他汀类普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀Orsi 20011Wagstaff 20032Evans 20093Parker 20104Zamri

22、ni 20045Zandi 20056Zhou 20047-12Beydoun 201113Benito-Leon 2010141. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E,

23、 et al. Neuroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631.9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004;

24、63(9):1624-1628.11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856. 12. Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227.13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102. 本次更改FDA引用文献PROSPER在老年人（在老年人（70-82

25、岁）中的研究岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90平均随访平均随访42个月个月JUPITER研究中LDL-C50 mg/dL人群未出现认知功能障碍Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影响JUPITER他汀与糖尿病FDA警告：他汀类药物增加糖尿病发

26、生的风险13项他汀荟萃研究纳入了91140例受试者，平均随访4年Lancet. 2010;375(9716):735-42. 普伐他汀可降低糖尿病发生风险他汀类对糖尿病进展影响的总结他汀类降低糖尿病发生率研究普伐他汀是WOSCOPS*, PROVE-IT *辛伐他汀否HPS*阿托伐他汀否ASCOT*, PROVE-IT*瑞舒伐他汀否JUPITER*析因分析, *前瞻性分析n 西苏格兰冠脉预防研究（West of Scotland Coronary Prevention，WOSCOPS）之后首次提出的，该项研究纳入了6595名有高胆固醇血症、没有心梗病史的男性。这项分析研究发现，普伐他汀治疗可降

27、低糖尿病发生率达30% (p=0.042)。n 一项析因分析纳入了3382名来自PROVE-IT研究、既往无糖尿病的ACS患者，结果证实和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p0.0001)。和普伐他汀（40mg）治疗相比，接受阿托伐他汀（80mg）治疗患者的血糖控制（%HbA1c升高）情况恶化(阿托伐他汀+0.30 vs 普伐他汀+0.12， p0.0001). 225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 预

28、防预防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗发生发生1例例新发糖尿病新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1Lancet 2010; (Comments) 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险非本次更改FDA引用文献Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比比值比 (95% CI)大剂量他汀的糖大剂量他汀的糖尿病事

29、件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中剂量他汀中剂量他汀99/1688 (5.9)47/1736 (2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大剂量他汀大剂量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11

30、.6)1449/16408 (8.8)新发糖尿病新发糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR异质性：异质性：I2=0%；P=0.60事件事件/总体，总体，N (%)中剂量他汀的糖中剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项项大型临床试验，大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗大剂量他汀每治疗1000例，增加例，增加2例新发糖尿病例新发糖尿病他汀与肿瘤他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？他汀达

31、到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？ JACC研究纳入了研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者，例患者，服用他汀服用他汀1-6年。发现年。发现LDL-C的降低与癌症的发生明显相关的降低与癌症的发生明显相关Alawi A et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18LDL-C每降低每降低1.0mmol/L，特定部位发生癌症的相对危险度特定部位发生癌症的相对危险度2010年年Lancet发表覆盖发表覆盖17万例受试者的荟萃分析显示：强万例受试者的荟萃分析显示：强化他汀治疗不增加癌症的发生及死亡风险化他汀治疗不增加癌症的发生及死亡风险Lancet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低每降低1.0mmol/L，特定原因导致死亡的相对危险度特定原因导致死亡的相对危险度/article/1375049.do数据源自数据源自Framingham心脏研究后代队列研究，共纳入心脏研究后代队列研究，共纳入201例癌症患者和例癌症患者和402例正常人作为对照。两例