氯吡格雷与PPI安全性问题

1、讲者：讲者：医院：医院：PPI安全性问题医学伦理学的基本原则希波克拉底（约前460前377）首先，以不伤害为原则Primum non nocer（希腊文）PPI与氯吡格雷的相互作用PPI与氯吡格雷：理论上的“黄金搭档”1. Khalique SC, et al. Cardiol Rev. 2009;17:198-200; 2. Sung JJ, et al. Gut. 2011;60:1170-1177; 3. Bhatt DL, et al. Circulation. 2008;118:1894-1909质子泵抑制剂阿司匹林氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷降低上消化道出血风险2008美国心脏病学会基

2、金会美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会美国胃肠病学会(ACG)及美国心脏学会及美国心脏学会(AHA) 降低抗血小板药物和降低抗血小板药物和NSAID治疗胃肠道风险的治疗胃肠道风险的专家共识专家共识3： PPI可降低所有接受抗血小板治疗患者的胃肠道风险；所有接受双抗（阿司匹林和氯吡格雷）治疗的患者均应常规给予PPI治疗2009年：PPI与氯吡格雷风波Ho PM, et al. JAMA 2009;301(9):937-944Juurlink DN, et al. CanadianMedical Association Journal 2009;180(7):713-718Sibbi

3、ng D, et al. Thromb Haemost 2009;101:714 -719回顾性观察性研究，而不是随机对照研究以实验室指标为终点的研究Conclusions: There was no apparent cardiovascular interaction between clopidogrel and omeprazole.Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2010;363:1909-1917Conclusions: The current findings do not support the need to avoid concomitant u

4、se of PPIs, when clinically indicated, in patients receiving clopidogrel or prasugrel.O Donoghue ML, et al. Lancet 2009;374 :989-997Conclusions: In patients using concomitant clopidogrel and PPI therapy, the risk of adverse cardiac outcomes was 0% based on data from well-controlled randomized trials

5、.Gerson LB, et al. Dig Dis Sci 2012;57:1304-1313Conclusions: The results from our meta-analysis of clinical outcome studies do not support the notion that individual PPIs confer differential risks for adverse cardiovascular events in patients receiving clopidogrel.Kwok CS, et al. Int J Cardiol 2013

6、(in press)随后的前瞻性研究和荟萃分析显示并无显著相关前瞻性随机对照研究荟萃分析如何看待上述结果？氯吡格雷 作为一种热门的血小板聚集抑制剂，广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗。 氯吡格雷是一种前体药物(prodrug)，本身无活性，需代谢转化为活性形式，发挥抗血小板凝集的作用。【药物名称】氯吡格雷【商品名】波立维CYP2C19氯吡格雷的作用机制PPI与氯吡格雷相互作用的药代动力学基础Khalique SC, et al. Cardiol Rev. 2009;17:198-200Tantry US, et al. JACC Cardiovas

7、c Interv. 2011;4:365-80.质子泵抑制剂PPI与氯吡格雷的相互作用：其他影响因素Fernando H, et al. Thromb Haemost. 2011;105:933-44.Tantry US, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:365-80.质子泵抑制剂PPI代谢对CYP2C19的依赖程度不同OmpLanPanRabEso Drug Metab Dispos. 2012 Sep;40(9):1698-711. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of

8、 various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19.药物与氯吡格雷的相互作用：非PPI独有2003;107:32-372008;52(19):1557-1563注：阿托伐他汀经注：阿托伐他汀经P450 (CYP) 3A4代谢代谢在同时应用氯吡格雷患者中，不 需要改变PPI治疗，因为没有发现心血管风险升高Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-3282013 美国GERD指南：推荐意见强烈推荐高级别证据临床实践中的注意事项对于每例患者，均需谨慎地权衡利弊，评估其

9、心血管获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要在应用抗血小板的同时预防性应用PPI。胃肠道出血的高危人群包括：曾有胃肠道出血史、高龄、同时接受抗凝剂、类固醇类抗炎药或NSAID（包括阿司匹林）治疗、以及幽门螺杆菌感染者。存在上述多种危险因素者的胃肠道出血危险可进一步增高。Abraham NS, et al. Circulation. 2010;122:2619-2633联合应用的观点之一预防长期服用NSAIDs引起的胃肠道不良反应，首选PPI是消化界共识；权衡抗血小板治疗降低“心血管缺血风险”和 增加“消化道出血风险”的利弊以及应用PPI有利止血和其减弱氯吡格雷作用之利弊应侧重考虑心

10、血管缺血风险；PPI预防性用药需有针对性：消化性溃疡病史无出血但有幽门螺杆菌感染；近年有消化道溃疡出血病史；需双重抗血小板制剂。超过下列一项因素者：年龄60岁、应用皮质激素超过6日或更长时间、脓毒症患者，也应考虑应用PPI。一般疗程不超过8周；联合应用观点之二各种PPI药物对CYP2C19的反应不同，奥美拉唑对氯吡格雷的减效作用并不能代表所有PPI；需要大规模临床试验进一步探讨不同PPI对氯吡格雷药动学和药效学的影响。另外，PPI与氯吡格雷之间的相互作用是否的确产生不良转归尚须进一步评价，药理学上明显的药物间相互作用，不一定就会在临床上产生影响；PCI术后患者接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗

11、的同时，为预防其胃肠道不良反应，选用PPI中的雷贝拉唑或埃索美拉唑较为合适。如果选用H2受体拮抗剂，则须剂量加倍；联合应用观点之三2009年4月发表于血栓与止血学杂志上的一项研究表明，仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑不会增加再发心梗风险，相对安全有效 另一项研究也证实，泮托拉唑不会升高急性心梗患者的再梗死率。因此，基于当前证据，不推荐ACS患者联用氯吡格雷与奥美拉唑；氯吡格雷与阿司匹林的消化道损害机制不同如果氯吡格雷不能与PPI联用，心血管医生将无所适从H2受体阻滞剂能否取代PPI安全有效地防治抗血小板药物相关消化道出血还有待证实； 氯吡格雷与PPI相互作用并无定

12、论发表于JAMA的研究有一定局限性：回顾性研究；未考虑CYP多态性；该研究未进行分层分析，如所纳入人群的生活方式（吸烟、饮酒等）资料不详。基于现有证据，大多数患者中PPI治疗的获益大于其风险。BUT, we have to always获 益风 险Sheen E, et al. Dig Dis Sci 2011;56:931-950Lodato F, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:193-201现有的专家共识严格掌握抗血小板治疗适应证识别高危患者，“按需”使用PPI对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测联合应用之药学观点 PPI

13、与氯吡格雷的相互作用主要通过CYP2C19同工酶；各种PPI与氯吡格雷的相互作用程度有别；基因多态性影响氯吡格雷代谢：白人约30%，黑人约40%，东亚人约55%；对于接受氯吡格雷治疗且同时需要抑酸干预的患者，使用PPI治疗时，应尽可能选择对CYP2C19抑制效力小的PPI，从而最大程度地减少药物不良反应和心血管不良事件的发生；氯吡格雷与PPI的多代谢途径，不能简单禁止氯吡格雷与PPI联用；药理理论研究不能完全代替临床试验，还是需要大规模临床试验结果。 临床用药需考虑的因素 临床症状临床症状基因多态性药物靶标相关基因 药物转运体 药物代谢动力学个体药物效应的差异 药物代谢酶 药物效应动力学快代谢

14、型（EM）中间代谢型（IM）慢代谢型（PM）突变型杂合子CYP2C19基因多态性对基因多态性对PPI药代动力学影响药代动力学影响(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)氯吡格雷的临床研究哈佛医学院，1477例CYP2C19的基因型与药效密切相关!携带CYP2C19突变基因患者，氯吡格雷疗效大大降低，心血管事件发生风险显著增高!2010年3月，美国FDA建议患者服用波立维前检测CYP2C19基因型。 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降

15、 弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略ACCF/AHA专家共识（2010年6月28日） n有一些治疗策略供临床医生参考：增大弱代谢者氯吡格雷用药剂量; 增高负荷剂量（从300mg增加到600mg），并且增大维持剂量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效；或考虑换用其它药物治疗，但需充分评估各自的风险与结局n必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效/安全性，以达到最佳风险-获益比。

16、Antiplatelet drug interactions with proton pump Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 Nov 9. Epub ahead of printProton pump inhibitors and clopidogrel: an association to avoid? Intern Emerg Med. 2013 Sep 13. Epub ahead of printImpact of the proton pump inhibitors and CYP2C19*2 polymorphism on platele

17、t response to clopidogrel as assessed by four platelet function assays. Thromb Res. 2013 Aug;132(2):e105-11. doi: 10.1016/j.thromres.2013.06.015. Epub 2013 Jul 2.Proton pump inhibitors and potential interactions with clopidogrel: an update. Curr Gastroenterol Rep. 2013 Jun;15(6):329. doi: 10.1007/s1

18、1894-013-0329-1.Effect of the clopidogrel-proton pump inhibitor drug interaction on adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. Pharmacotherapy. 2012 Sep;32(9):809-18. doi: 10.1002/j.1875-9114.2012.01112.x. Epub 2012 Jun 28.Differential inhibitory effects of proton pump i

19、nhibitors on the metabolism and antiplatelet activities of clopidogrel and prasugrel. Biopharm Drug Dispos. 2012 Jul;33(5):278-83. doi: 10.1002/bdd.1795. Epub 2012 Jun 29.Ability of rabeprazole to prevent gastric mucosal damage from clopidogrel and low doses of aspirin depends on CYP2C19 genotype.Cl

20、in Gastroenterol Hepatol. 2012 Aug;10(8):879-885.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2012.04.016. Epub 2012 Apr 25.基于基因多态性的联合用药基于基因多态性的联合用药基于基因多态性的联合用药 根据CYP2C19基因多态性合理选择抗血小板药物和PPI 对于CYP2C19属于快代谢者，氯吡格雷采用常规剂量PPI选择埃索美拉唑或雷贝拉唑并适当加量，如选用奥美拉唑建议采用2-3倍量。 中间代谢型患者，氯吡格雷加量或加用阿司匹林，PPI采用常规剂量。 慢代谢型患者，建议换药，如普拉格雷、替格瑞洛等，PPI建议减少剂量，或者选择2C19依赖性较小的PPI。 PPI代谢对CYP2C19的依赖程度不同OmpLanPanRabEso Drug Metab Dispos. 2012 Sep;40(9):1698-711. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19.“将来”的专家共识严格掌握抗血小板治疗适应证识别高危患者，“按需”使用PPI对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测按照患者基