药物分析药物杂质检查解析PPT学习教案

1、会计学1药物中杂质的来源及其种类一般杂质检查特殊杂质检查第1页/共105页无治疗作用无治疗作用：Cl-、SO42-影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效：水分（青霉素钠）：水分（青霉素钠）对人体健康有害的物质对人体健康有害的物质： 砷、重金属砷、重金属杂质的概念第2页/共105页第3页/共105页第4页/共105页试剂规格药用规格适用范围适用范围目的目的稳定性等稳定性等合合 格格不合格不合格化学纯化学纯CP分析纯分析纯AR优级纯优级纯GR基准试剂基准试剂光谱纯试剂光谱纯试剂色谱纯试剂色谱纯试剂考虑因素级别第5页/共105页硫酸钡（BaSO4）试剂或药用试剂或药用检查项目检查项目试剂规格试

2、剂规格氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。存在可溶性钡盐则导致医疗事故存在可溶性钡盐则导致医疗事故 第6页/共105页原料，中间体，副产物；原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；试剂，溶剂，催化剂；器皿，装置，管道；器皿，装置，管道；制剂过程中产生；制剂过程中产生；保管不当；贮藏时间过长；保管不当；贮藏时间过长；温度、湿度、光、空气；温度、湿度、光、空气；微生物作用；微生物作用；第7页/共105页A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造

3、成合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质 互动：生产过程中引入杂质的途径为第8页/共105页二、杂质的种类分类方法分类方法杂质种类杂质种类代表成分代表成分按性质分类按性质分类 影响药物稳定性影响药物稳定性 金属离子、水金属离子、水毒性杂质毒性杂质重金属、砷盐重金属、砷盐信号杂质信号杂质氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐按来源分类按来源分类 一般杂质

4、一般杂质广泛，附录广泛，附录特殊杂质特殊杂质特殊，正文特殊，正文第9页/共105页三、药物的杂质检查方法杂质限量：杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量药物中所含杂质的最大允许量。表示方法：表示方法：百分之几（百分之几（%）或百万分之几（）或百万分之几（ppm）杂质的限量检查杂质的限量检查：一般不要求测定其含量，而是检一般不要求测定其含量，而是检查杂质的量是否超过限量查杂质的量是否超过限量方法：方法：对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法第10页/共105页三、药物的杂质检查方法（一）对照法取一定量待检杂

5、质的对照液与一定量供试品液在相同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过限量仪器：纳氏比色管第11页/共105页三、药物的杂质检查方法（一）对照法特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量注意：平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应复检两份结果判断：比色或比浊比色或比浊有色有色 白色沉淀或浑浊白色沉淀或浑浊白色衬底白色衬底 黑色衬底黑色衬底样品管样品管对照管对照管合格合格第12页/共105页三、药物的杂质检查方法（一）对照法限量计算：%100供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度杂质限量%100供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量100%c VLS注意单位统一！第13页/共105

6、页取本品取本品2.0g，加水，加水100ml，加热溶解后，冷却、滤过，加热溶解后，冷却、滤过，取滤液取滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液，依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（100g/ ml SO4）制成的对照液比较，不得更浓。计）制成的对照液比较，不得更浓。计算硫酸盐的限量。算硫酸盐的限量。对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查6100 101100%100%0.02%252100C VLS第14页/共105页三、药物的杂质检查方法（二）灵敏度法以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量特点：不需对照品纯化水中氯化物的检查50ml纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml，要求不得发生浑浊第15页/共1

7、05页三、药物的杂质检查方法（三）对照法取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度或旋光度等与规定的限量比较，不得更大特点：不需对照品；能准确测定杂质含量硫酸阿托品中莨菪碱的检查取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每1ml中含中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得的溶液，依法测定，旋光度不得过过-0.40。第16页/共105页三、药物的杂质检查方法（二）灵敏度法肾上腺素中肾上腺酮的检查规定：规定：A310nm 0.05第17页/共105页取本品取本品0.20g，置，置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(92000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，

8、在溶解，并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度，处测定吸光度，不得超过不得超过0.05，E为为453，求酮体的限量。，求酮体的限量。肾上腺素中肾上腺酮的检查)/(1010. 1100145305. 010016%11mlgEACcm酮体%055. 0%100100 . 21010. 1%10036药物酮体CCL第18页/共105页第19页/共105页第20页/共105页Cl-+Ag+AgCl(白)白色浑浊白色浑浊第21页/共105页供试品供试品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准标准溶液溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置5min(避免AgCl分解)第22页/

9、共105页注意事项注意事项内内 容容标准氯化钠溶液标准氯化钠溶液临用现配，临用现配，浓度：浓度：10 gCl-/ml，用量：用量：5.08.0ml加入稀硝酸加入稀硝酸目的：加速氯化银混浊的生成目的：加速氯化银混浊的生成,避免产生碳避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。酸银、氧化银、磷酸银沉淀。稀硝酸稀硝酸10ml为宜为宜先中和为中性后再检查先中和为中性后再检查避免硝酸银在碱避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银。性条件下生成氢氧化银和氧化银。反应，观察方式反应，观察方式暗处反应，黑色背景，从上向下观察暗处反应，黑色背景，从上向下观察第23页/共105页注意事项注意事项内内 容容供试品处理供试

10、品处理药物不溶解：药物不溶解：有机氯：有机氯：溶液有颜色：内消色法溶液有颜色：内消色法水或水，加热水或水，加热使所含氯化物溶解使所含氯化物溶解过滤过滤除去不溶物除去不溶物药物药物取滤液检查取滤液检查适当的有机方法破坏适当的有机方法破坏药物药物无机氯，依法检查无机氯，依法检查第24页/共105页量量量量样品样品 过滤至澄清过滤至澄清对照对照二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度内消色法（倍量法）：20ml20ml稀硝酸稀硝酸1ml1ml硝酸银硝酸银标准标准ClCl- -和和1ml1ml硝酸银硝酸银1ml1ml硝酸银硝酸银一、氯化物检查（三）注意事项：第25页

11、/共105页1mlAgNO1mlAgNO3 3过滤过滤对照管对照管样品管样品管2倍HNO31mlAgNO1mlAgNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 32 2倍量样品倍量样品1/21/2一、氯化物检查（三）注意事项：内消色法示意图标准标准ClCl- -第26页/共105页注意事项注意事项内内 容容碘（溴）化物中碘（溴）化物中氯化物的检查氯化物的检查依法检查挥去224322,IOClIPOHOHClI第27页/共105页A. 所用比色管需配套所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置避光放置5分钟分钟D. 用硝酸银标准溶液做对照用硝酸银标准溶液做对照

12、E. 在白色背景下观察在白色背景下观察 互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件第28页/共105页)(BaSOBaClSO4HCl224白色 白色浑浊白色浑浊第29页/共105页供试品供试品标标准准溶溶液液稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4mlH2OH2O25%BaCl21ml25%BaCl21mlH2OH2O摇匀，放置摇匀，放置10min第30页/共105页注意事项注意事项内内 容容标准标准硫酸钾溶液硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液：标准硫酸钾溶液：0.1mgSO42-/ml比浊范围：比浊范围：0.1-0.5mg/50ml标准硫酸钾溶液取量：标准硫酸钾溶液取量：1.0-5.0ml酸性条件酸性条件加

13、入盐酸，防止加入盐酸，防止CO32-、PO43-与与Ba2+生成沉生成沉淀干扰淀干扰，以以50ml中含稀盐酸中含稀盐酸2ml为宜，酸为宜，酸度超过，灵敏度会下降度超过，灵敏度会下降第31页/共105页A. 标准氯化钡标准氯化钡B. 标准醋酸铅溶液标准醋酸铅溶液C. 标准硝酸银溶液标准硝酸银溶液D. 标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对以上都不对 互动：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液第32页/共105页三、铁盐检查法 （一）原理：（一）原理：+Fe3+6SCN-Fe（SCN）63-（红色）HClHClFe2+Fe3+O6SCN-Fe(SCN)63-防止防止Fe3+Fe3+水解水解

14、氧化氧化FeFe2+2+ 为为FeFe3+3+防止硫氰酸铁受光照还原或分解防止硫氰酸铁受光照还原或分解 过量过量第33页/共105页供试品供试品显色，立即与同法制显色，立即与同法制成的对照溶液比较成的对照溶液比较加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml过硫酸铵过硫酸铵 50mg加水稀释加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml加水定容加水定容第34页/共105页注意事项注意事项内内 容容标准标准铁溶液铁溶液用硫酸铁胺用硫酸铁胺FeNH4(SO4)212H2O配制贮备液，配制贮备液，加入硫酸防止水解。加入硫酸防止水解。标准铁溶液：标准铁溶液：10g/ml。10-50gFe/50ml为

15、宜，应取为宜，应取1.0-5.0ml。酸性条件酸性条件盐酸盐酸4ml为宜，为宜，防止铁水解防止铁水解过硫酸胺过硫酸胺将将Fe2+氧化成氧化成Fe3+，防止硫氰酸铁光照还原防止硫氰酸铁光照还原或分解或分解处理样品处理样品加硝酸加硝酸不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮第35页/共105页 A. 使药物中铁盐都转变为使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰防止干扰 E便于观察、比较便于观察、比较 互动：中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁

16、盐时，加入过硫酸铵的目的第36页/共105页方法方法适用范围适用范围硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色药物中的重金属检查药物中的重金属检查炽灼法炽灼法含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物中的重金属检查有机药物中的重金属检查硫化钠法硫化钠法溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物中重金属杂质的检查的药物中重金属杂质的检查第37页/共105页SHCONHCH5 . 3pHOHCSNHCH223223 H2PbSHSHPb22黄色至棕黑色混悬液黄

17、色至棕黑色混悬液+Pb2+PbS2+Na2SNaOHNa（一）检查原理第一法和第二法：第三法：第38页/共105页供试品供试品标标准准溶溶液液醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液2ml供供+ +标标醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O甲甲乙乙丙丙当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查第39页/共105页 缓缓炽灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供试品 炭化 加热 HNO3 500-600H2SO4 除尽 放冷 完全灰化 蒸干HCl

18、2ml 水15ml 中性 按第一法检查 蒸干 氨试液注意：做空白试验 第40页/共105页供试品供试品标准标准溶液溶液NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S试液试液摇匀摇匀NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S试液试液第41页/共105页注意事项注意事项内内 容容反应环境反应环境醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 标准铅溶液标准铅溶液Pb(NO3)2 10g/ml炽灼温度炽灼温度在用第二法检查时在用第二法检查时, 炽灼温度控制在炽灼温度控制在500600，温度太低灰化不完全，温度过高重，温度太低灰化不完全，温度过高重金属挥发损失金属挥发损失硫化钠临用现配硫化钠临用现配第三法中，

19、显色剂硫化钠试液对玻璃有一第三法中，显色剂硫化钠试液对玻璃有一定的腐蚀性，而且久置会产生絮状物，应定的腐蚀性，而且久置会产生絮状物，应临用前配制临用前配制第42页/共105页 A. 硫化氢试液硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液硫化钠试液 D. 氰化钾试液氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液互动：重金属检查法中，所使用的显色剂第43页/共105页A. 用硫代乙酰胺为标准对照液用硫代乙酰胺为标准对照液B. 用用10ml稀硝酸稀硝酸/50ml酸化酸化C. 在在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中醋酸盐缓冲溶液中D. 用硫化钠为试液用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背景下比较结

20、果需在黑色背景下比较互动：葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件第44页/共105页 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典中国药典上收载的重金属检查的哪种方法？上收载的重金属检查的哪种方法？互动：重金属检查方法选择第45页/共105页五、砷盐检查法 ：毒性杂质1、原理：三价三价AsAs五价五价AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3HgBrHgBr2 2试纸试纸砷斑砷斑五价砷的反应较慢，需先还原为三价砷五价砷的反应较慢，需先还原为三价砷 古蔡法 黄棕色黄棕色中国药典 第46页/共105页醋酸铅棉花醋酸铅棉花药物药物避免硫化

21、物的干扰HgBr2试纸HCl+SnClHCl+SnCl2 2+KI+KI5min5min+ZnAsH+ZnAsH3 3砷斑砷斑（一）古蔡法 2.操作方法第47页/共105页注意事项注意事项内内 容容碘化钾碘化钾、氯化亚锡氯化亚锡作用作用As5+还原成还原成As3+，加快反应速度，加快反应速度醋酸铅棉花醋酸铅棉花排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰标准砷溶液标准砷溶液三氧化二砷，三氧化二砷，1g/ml，取用量，取用量2ml第48页/共105页注意事项注意事项内内 容容砷斑遇光、热、湿褪色砷斑遇光、热、湿褪色反应完毕立即比色反应完毕立即比色供试品若为硫化物供试品若为硫化物加加HNO3处理，使氧化成硫酸

22、盐处理，使氧化成硫酸盐 供试品若为铁盐供试品若为铁盐 事前处理，先加酸性事前处理，先加酸性SnCl2试液，使试液，使Fe3+成成Fe2+环状药物环状药物有机破坏有机破坏第49页/共105页C2H5C2H5NCS+3-+6 AgC2H5C2H5NCSSAgSSCNC2H5C2H56+AsH3SH3As1、原理：加入有机碱三乙胺有利于反应向右进行 红色胶态银三价三价AsAs五价五价AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3五、砷盐检查目视比色法目视比色法510nm 510nm 测定测定A A值值第50页/共105页Ag(DDC)红色胶态银第51页/共105页第52页/共105页A. 除去除

23、去I2 B. 除去除去AsH3C. 除去除去H2S D. 除去除去HBrE. 除去除去SbH3互动：在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的第53页/共105页 A将将As5+还原为还原为As3+ B有利于有利于AsH3生成反应生成反应 C抑制抑制SbH3的生成的生成 D形成形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气齐以均匀而连续地发生氢气 E催化加速生成催化加速生成AsH3互动：Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用第54页/共105页干燥至恒重后减失的重量供试品取样量供试品干燥失重% =100%第55页/共105页第56页/共105页 干燥失重%=W2-W3W2-W

24、1100%第57页/共105页1.药物含有较大量的水分，熔点又低硫代硫酸钠Na2S2O35H2O先在4050加热，使结晶水缓缓释去；然后逐渐升高温度，在105干燥至恒重，减失重量不得超过32.0 37.0%2.药物含有较大量的水分，熔点较高枸橼酸钠（2个结晶水）：180 干燥特殊情况第58页/共105页第59页/共105页第60页/共105页减压干燥器真空干燥箱第61页/共105页甲睾酮，熔点：甲睾酮，熔点：163167Ch.P规定取本品，在规定取本品，在105干燥干燥2h，减失重量不得超，减失重量不得超过过1.0%。 苯佐卡因，熔点：苯佐卡因，熔点：8891Ch.P规定在五氧化二磷干燥器中干

25、燥至恒重，减失规定在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，减失重量不得超过重量不得超过0.5%。布洛芬，熔点：布洛芬，熔点：74.577.5Ch.P规定在五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，规定在五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量不得超过减失重量不得超过0.5%。 互动：干燥失重测定方法选择第62页/共105页G第63页/共105页干燥失重与水分测定区别干燥失重与水分测定区别项目项目概念概念对象对象干燥失重干燥失重药品在规定条件下干燥至恒药品在规定条件下干燥至恒重后所减重后所减 失重量的百分率失重量的百分率吸湿水、结晶水吸湿水、结晶水和挥发性物质和挥发性物质水分测定水分测定 测定供试品中的水分测

26、定供试品中的水分水水第64页/共105页2+SO3HIH2OSO2I2第65页/共105页()%100%ABFW供试品中水分含量A:供试品消耗滴定液体积，供试品消耗滴定液体积，mlB:空白实验消耗滴定液体积，空白实验消耗滴定液体积，mlW:供试品取样量供试品取样量F:滴定度滴定度第66页/共105页第67页/共105页 精密称取本品精密称取本品0.7540g，置干燥具塞玻瓶中，加无，置干燥具塞玻瓶中，加无水甲醇水甲醇5ml充分振摇后，用费休试液滴至溶液由浅黄充分振摇后，用费休试液滴至溶液由浅黄色变为红棕色，消耗费休试液色变为红棕色，消耗费休试液2.15ml；另取无水甲醇；另取无水甲醇5ml，同

27、法测定，消耗费休试液，同法测定，消耗费休试液0.15ml，求青霉素钠，求青霉素钠的含水量（已知每的含水量（已知每1ml费休试液相当于费休试液相当于3.52mg的水）。的水）。互动：注射用青霉素钠水分测定%93. 0%10010007540. 052. 315. 015. 2%OH2第68页/共105页炽灼至完全炭化 加硫酸，700800炽灼使完全灰化 第69页/共105页供试品取样量100%炽灼残渣%=炽灼至恒重后残渣重量0.1%0.2%第70页/共105页第71页/共105页不同比例不同比例不同量水稀释不同量水稀释第72页/共105页对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检

28、查 取本品取本品1.0g，加乙醇，加乙醇10ml溶解后，如显色，与溶解后，如显色，与棕红色棕红色2号或橙红色号或橙红色2号标准比色液比较，不号标准比色液比较，不得更深得更深第73页/共105页第74页/共105页第75页/共105页NaCl酸碱度检查酸碱度检查溴麝香草酚兰溴麝香草酚兰2dNaCl5g水50mlpH=6.07.6黄色黄色蓝色蓝色NaOH（0.02M）0.10ml蓝色蓝色HCl（0.02M）0.2ml黄色黄色第76页/共105页纯化水的酸碱度检查纯化水的酸碱度检查10ml纯化水甲基红甲基红2滴滴溴麝香草酚兰溴麝香草酚兰2滴滴pH=4.2-6.2不得显红不得显红pH=6.0-7.6不

29、得显蓝不得显蓝10ml纯化水第77页/共105页第78页/共105页分类使用举例毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸、甲酸推荐使用推荐使用危险性较小危险性较小三类溶剂三类溶剂避免使用避免使用苯、四氯化碳苯、四氯化碳二类溶剂二类溶剂有一定毒性有一定毒性限量使用限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、甲苯吡啶、四氢呋喃、甲苯毒性较大，致癌，毒性较大，致癌，对环境有害对环境有害一类溶剂一类溶剂第79页/共105页如果总灰分含量超限，则说明如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质酸盐）等

30、外来杂质第80页/共105页灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无机杂质（泥沙等）机杂质（泥沙等）酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分于盐酸的灰分第81页/共105页按化学成分分为：有机氯化合物、有机磷化合物、氨基甲酸酯、有机氮化合物、拟除虫菊酯、有机氟化合物、有机锡化合物等采用气相色谱法测定中药及其制剂中部分有机氯类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量第82页/共105页第83页/共105页（一）杂质检查项目确定的原则（一

31、）杂质检查项目确定的原则1.1.新药中的杂质检查项目新药中的杂质检查项目 新药质量标准中杂质检新药质量标准中杂质检查的项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，查的项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质，一般不再检查原料中已检查的杂质，一般不再检查原料中已检查的杂质。第84页/共105页（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则2.2.仿制药中的杂质检查项目仿制药中的杂质检查项目 根据已有标准确定，根据已有

32、标准确定，如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，并申报，并申报第85页/共105页（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （1 1）对于表观含量在）对于表观含量在0.1%0.1%及其以上的杂质以及表观及其以上的杂质以及表观含量在含量在0.1%0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构质，予以定性或确证其结构。第86

33、页/共105页（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （2 2）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目

34、。设旋光度检查项目。第87页/共105页（一）杂质检查项目确定的原则（一）杂质检查项目确定的原则3.3.确定药品中的杂质检查项目的原则确定药品中的杂质检查项目的原则 （3 3）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目第88页/共105页（二）质量标准中杂质限度制订依据（二）质量标准中杂质限度制订依据1.1.应考虑的因素应考虑的因素 杂质及含一定限量杂质的药品的毒杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期质药理学可能的研究结果；原料药的来源；

35、治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力第89页/共105页（二）质量标准中杂质限度制订依据（二）质量标准中杂质限度制订依据2.2.药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格规定限度规定限度3.3.药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质限量的规定限量的规定第90页/共105页杂质限量：杂质限量：专属性强、灵敏度和准确度高专属性强、灵敏度和准确度高杂质定量：杂质定量：

36、准确度、精密度、专属性、定量限、线准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性性、范围和耐用性第91页/共105页（一）物理法（一）物理法1.臭味及挥发性的差异臭味及挥发性的差异（乙醇中检查杂醇油乙醇中检查杂醇油）2.颜色的差异颜色的差异（维生素（维生素C溶液颜色检查：加水溶解应溶液颜色检查：加水溶解应澄清无色）澄清无色）3.3.溶解行为的差异溶解行为的差异 4.4.旋光法差异旋光法差异（硫酸阿托品中莨菪碱的检查）（硫酸阿托品中莨菪碱的检查）第92页/共105页（二）化学法（二）化学法1.1.酸碱性的差异酸碱性的差异硫酸阿托品中其他生物碱的检查硫酸阿托品中其他生物碱的检查阿托品的碱性大于

37、其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪阿托品的碱性大于其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪碱、樟柳碱碱、樟柳碱 B BH H + +（）碱碱化化 B BH H + +（）硫硫酸酸阿阿托托品品（杂杂质质：东东、山山、樟樟）H HC Cl l氨氨水水溶溶解解盐盐酸酸阿阿托托品品其其他他碱碱游游离离浑浑浊浊溶溶液液中中()要求：不得出现浑浊要求：不得出现浑浊第93页/共105页（二）化学法（二）化学法2.2.氧化还原性的差异氧化还原性的差异葡萄糖亚铁中高铁盐的检查葡萄糖亚铁中高铁盐的检查Na2S2O3滴定滴定5g本品10mlHCl(100ml水水)3g KII2淀粉指示剂淀粉指示剂蓝色消失蓝色消失含含Fe3+0.1%第94页/共1