KSH_A0201_依那西普安全性及注意事项

1、TNF拮抗剂与注射部位反应拮抗剂与注射部位反应TNF拮抗剂与肿瘤拮抗剂与肿瘤TNF拮抗剂与结核拮抗剂与结核TNF拮抗剂与肝炎感染拮抗剂与肝炎感染TNF拮抗剂与妊娠拮抗剂与妊娠/哺乳哺乳 TNF拮抗剂与疫苗接种拮抗剂与疫苗接种 TNF拮抗剂与细菌感染拮抗剂与细菌感染 TNF拮抗剂与自身免疫样综合征拮抗剂与自身免疫样综合征 TNF拮抗剂与外科手术拮抗剂与外科手术 是依那西普最常见的不良反应，发生率约为是依那西普最常见的不良反应，发生率约为1637 通常发生在开始治疗的第通常发生在开始治疗的第1个月内个月内 注射部位反应平均持续注射部位反应平均持续35天天 包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等包括轻

2、至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等 大多为轻中度，无需特殊处理。大多为轻中度，无需特殊处理。 极个别患者可能需要停药并对症处理，首选抗组胺药物。极个别患者可能需要停药并对症处理，首选抗组胺药物。TNF拮抗剂与肿瘤来自瑞典ARTIS数据库，6366例TNF拮抗剂患者与以下人群相比 (肿瘤例数: 240)瑞典总人口抽样 n=408,048MTX单药n=5,989传统DMARDs联合n=1,838对照人群随访病人年3,094,87823,5587,043肿瘤总例数30,49026064 相对风险(RR) (95%CI) 总体1.14 (1.001.30)0.99 (0.791.24)0.97 (0.69

3、1.36)Askling J, et al. Arthritis Rheum.2009.60:3180-3189.荟萃分析显示：TNF拮抗剂并未显著增加早期RA患者肿瘤风险 对6项大型研究进行荟萃分析，2183例患者接受TNF拮抗剂治疗，对照组1236例患者接受MTX治疗 恶性肿瘤恶性肿瘤 OR= 1.08 (95% CI 0.502.32)有利于对照组有利于试验组THOMPSON ET AL.ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 63, No. 6, June 2011, pp 14791485 FDA于于2009年发布年发布48例儿童接受例儿童接受TNF-a拮抗剂

4、后发生肿拮抗剂后发生肿瘤报告瘤报告 约半数为淋巴瘤约半数为淋巴瘤(包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)。报。报道的其它肿瘤包括白血病、黑色素瘤和实体瘤。道的其它肿瘤包括白血病、黑色素瘤和实体瘤。 FDA分析发现英夫利昔单抗治疗相关的各种肿瘤报告率都分析发现英夫利昔单抗治疗相关的各种肿瘤报告率都一致性地高于淋巴瘤及肿瘤总体的预期背景患病率。一致性地高于淋巴瘤及肿瘤总体的预期背景患病率。 依那西普的淋巴瘤报告率也高于背景依那西普的淋巴瘤报告率也高于背景, 但肿瘤总体报告但肿瘤总体报告率与背景相似率与背景相似 48例患者中的大多数例患者中的大多数(88%)也使用了诸如硫唑嘌

5、呤和甲也使用了诸如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤的其它免疫抑制剂氨蝶呤的其它免疫抑制剂, 目前目前FDA的结论是使用的结论是使用TNF拮抗剂的肿瘤发生风险是有拮抗剂的肿瘤发生风险是有增加的增加的 然而然而, 由于儿童患者数量有限由于儿童患者数量有限, 以及同时使用其它免疫抑以及同时使用其它免疫抑制剂制剂, 目前目前FDA还不能完全确定还不能完全确定TNF拮抗剂与肿瘤发生拮抗剂与肿瘤发生之间相关性的强度。之间相关性的强度。TNF拮抗剂与肿瘤 TNF- 拮抗剂禁用于有淋巴瘤既往史患者拮抗剂禁用于有淋巴瘤既往史患者 有肿瘤前期病变者慎用有肿瘤前期病变者慎用 恶性肿瘤必须已经治疗且至少有恶性肿瘤必须已经治疗且至少

6、有10年缓解期方可使用年缓解期方可使用 对于有肿瘤发生高风险及有肿瘤既往史患者，在抗对于有肿瘤发生高风险及有肿瘤既往史患者，在抗TNF治治疗过程中，应密切监查恶性肿瘤的相关临床征象疗过程中，应密切监查恶性肿瘤的相关临床征象 11TNF拮抗剂与结核1. Wallis RS, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1254-55.1998-2003美国美国FDA不良事件报告系统不良事件报告系统收集到的收集到的细菌感染及结核感染发生数依那西普：细菌感染及结核感染机率更低 发生数发生数/10万万P0.0001P0.0001P=0.013P=0.013依那西普：结核感染率更低法国

7、前瞻性研究法国前瞻性研究（2004-2006年）年） 法国为期法国为期3年的前瞻性研究年的前瞻性研究（2004-2006年）年） 依那西普的结核发生率与自依那西普的结核发生率与自然人群相似然人群相似 英夫利昔的结核发生率是依那英夫利昔的结核发生率是依那西普的约西普的约12倍倍 发生结核例数发生结核例数/10万病人万病人年年 Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):52.14 用药前需进行结核筛查，应采取胸片、体检和详问病史用药前需进行结核筛查，应采取胸片、体检和详问病史、PPD皮试等综合措施皮试等综合措施 应用应用TNF拮抗剂的全过程中，应加强结核感染的监测拮抗剂的全过

8、程中，应加强结核感染的监测 既往有结核病史且已经接受标准治疗者，可应用既往有结核病史且已经接受标准治疗者，可应用TNF 拮拮抗剂，但需临床密切随访和每隔抗剂，但需临床密切随访和每隔3月查胸片月查胸片TNF拮抗剂与结核15TNF拮抗剂与结核 既往有未足量治疗结核史，或结核疑似者，都应进行预防既往有未足量治疗结核史，或结核疑似者，都应进行预防治疗治疗 对于没有预防性治疗的结核感染高危人群对于没有预防性治疗的结核感染高危人群, 应该定期随访应该定期随访（每（每36个月查一次胸片）个月查一次胸片） TNF 拮抗剂使用过程中发生结核病，应立即停用拮抗剂使用过程中发生结核病，应立即停用TNF- 拮抗剂并启

9、动抗结核标准治疗。拮抗剂并启动抗结核标准治疗。 依那西普治疗过程中以及停用之后依那西普治疗过程中以及停用之后6-12个月内个月内, 应每三月应每三月一次进行随访一次进行随访, 随访时询问结核症状随访时询问结核症状, X线胸片检查线胸片检查16结核菌素试验（PPD皮试）内科学. 北京:人民卫生出版社. 2007. 49. 阴性：阴性： 硬结直径硬结直径4 mm 弱阳性：弱阳性： 5 - 9 mm 阳性：阳性： 10 - 19 mm 强阳性：强阳性： 20 mm 或虽或虽20 mm但局部出现水泡和淋巴管炎但局部出现水泡和淋巴管炎我国目前一般将硬结平均直径我国目前一般将硬结平均直径15mm作为作为预

10、防治疗的预防治疗的“阳性阳性”标准标准TNF拮抗剂与肝炎感染18TNF拮抗剂与肝炎感染 对于乙型和丙型肝炎病毒慢性感染患者，目前还没有对于乙型和丙型肝炎病毒慢性感染患者，目前还没有TNF拮抗剂长期安全性数据拮抗剂长期安全性数据 TNF拮抗剂应该禁用于活动性乙肝拮抗剂应该禁用于活动性乙肝 对于对于HBV携带者，启动携带者，启动TNF拮抗剂之前或应用过程中，加拮抗剂之前或应用过程中，加用抗乙肝病毒治疗能有效预防和治疗用抗乙肝病毒治疗能有效预防和治疗HBV复制和再激活复制和再激活中国专家组关于依那西普治疗RA和AS的建议_中华内科杂志;2010;49;6;54619TNF拮抗剂与肝炎感染的建议 应用

11、依那西普治疗前应用依那西普治疗前, 应明确应明确HBV和和HCV的感染状态和的感染状态和肝功能肝功能, 对于肝炎病毒携带者对于肝炎病毒携带者, 还应检查病毒复制水平还应检查病毒复制水平 依那西普应该禁用于急性病毒性肝炎依那西普应该禁用于急性病毒性肝炎 HBsAg阳性、乙肝病毒无复制且肝功能正常阳性、乙肝病毒无复制且肝功能正常, 可以应用可以应用依那西普依那西普中国专家组关于依那西普治疗RA和AS的建议_中华内科杂志;2010;49;6;54620TNF拮抗剂与肝炎感染的建议 HBsAg阳性、肝功能正常但乙肝病毒复制阳性、肝功能正常但乙肝病毒复制, 应用依那应用依那西普的同时应加用抗乙肝病毒治疗

12、西普的同时应加用抗乙肝病毒治疗 HBsAg阳性阳性, 乙肝病毒复制和乙肝病毒复制和/或肝功能异常或肝功能异常(ALT或或AST水平升高超过正常上限水平升高超过正常上限2倍倍)的患者的患者, 不宜使用依不宜使用依那西普；那西普； 依那西普用于依那西普用于HBsAg阳性患者时阳性患者时, 应每应每1-3个月监测肝个月监测肝功能和外周血乙肝病毒功能和外周血乙肝病毒DNA拷贝数拷贝数中国专家组关于依那西普治疗RA和AS的建议_中华内科杂志;2010;49;6;546TNF拮抗剂与妊娠/哺乳孕妇用药安全等级（FDA）等级等级定义定义药物药物A经大量严格的对照研究证明孕妇用药对胎儿无害经大量严格的对照研究

13、证明孕妇用药对胎儿无害B动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分依那西普依那西普英夫利昔英夫利昔阿达木阿达木C动物试验证实有害，而且也缺乏人体试验证据，只有在仔细动物试验证实有害，而且也缺乏人体试验证据，只有在仔细权衡孕妇和胎儿的利弊后，方可应用权衡孕妇和胎儿的利弊后，方可应用强的松强的松环孢素环孢素羟氯喹羟氯喹D药物上市前后的资料均证实孕妇用药对胎儿有害药物上市前后的资料均证实孕妇用药对胎儿有害硫唑嘌呤硫唑嘌呤X在动物或人体试验中，或者药品上市前后的研究资料均证实在动物或人体试验中，或者药品上市前后的研究资料均证实对胎儿有危害，而且

14、与对孕妇的益处相比得不偿失对胎儿有危害，而且与对孕妇的益处相比得不偿失甲氨喋呤甲氨喋呤来氟米特来氟米特中国药物与临床 2009年第9卷第2期23依那西普对哺乳的影响 依那西普进入人体后可通过乳汁代谢依那西普进入人体后可通过乳汁代谢 虽然它是一种蛋白质，很可能在婴儿的胃肠道内破坏虽然它是一种蛋白质，很可能在婴儿的胃肠道内破坏 不主张患者在接受治疗期间进行哺乳不主张患者在接受治疗期间进行哺乳 中国药物与临床 2009年5期24妊娠患者的建议 妊娠患者接受妊娠患者接受TNF拮抗剂后，正常分娩率、流产率、与普拮抗剂后，正常分娩率、流产率、与普通妇女基本一致通妇女基本一致 建议建议 正在使用依那西普的女

15、性患者应避孕正在使用依那西普的女性患者应避孕, 也不宜哺乳。也不宜哺乳。 准备怀孕者准备怀孕者, 应停用依那西普至少应停用依那西普至少5个半衰期个半衰期, 即停用依那即停用依那西普西普15-30天天 使用依那西普过程中意外怀孕使用依那西普过程中意外怀孕, 建议立即停用建议立即停用TNF拮抗剂与疫苗接种拮抗剂与疫苗接种TNF拮抗剂与疫苗接种 TNF- 拮抗剂一般不影响人体产生针对流感病毒疫苗拮抗剂一般不影响人体产生针对流感病毒疫苗或肺炎球菌多糖疫苗的保护性抗体或肺炎球菌多糖疫苗的保护性抗体 但相应的抗体滴度和保护力度可能会有小幅度下降，但相应的抗体滴度和保护力度可能会有小幅度下降，尤其是与甲氨蝶

16、呤联用时尤其是与甲氨蝶呤联用时TNF拮抗剂与疫苗接种 在在TNF- 拮抗剂治疗过程中避免接种活疫苗拮抗剂治疗过程中避免接种活疫苗 如需要接种活疫苗，接种时间最好在开始依那西如需要接种活疫苗，接种时间最好在开始依那西普治疗前的普治疗前的4周，或在最后一次用药后的周，或在最后一次用药后的2-3周周 TNF拮抗剂与细菌感染29细菌感染 接受接受TNF拮抗剂治疗时严重细菌性感染发生率为拮抗剂治疗时严重细菌性感染发生率为0.07-0.09患者年患者年 使用传统使用传统DMARDs时发生率为时发生率为0.010.06患者年患者年 对对发生严重细菌感染的患者，应立即停用依那西普发生严重细菌感染的患者，应立即

17、停用依那西普 抗感染治疗成功后可继续使用依那西普抗感染治疗成功后可继续使用依那西普中国专家组关于依那西普治疗RA和AS的建议_中华内科杂志;2010;49;6;546荟萃分析显示：TNF拮抗剂并未显著增加早期RA患者严重感染风险 对6项大型研究进行荟萃分析，2183例患者接受TNF拮抗剂治疗，对照组1236例患者接受MTX治疗严重感染严重感染 OR=1.28 (95% CI 0.822.00)有利于对照组有利于试验组THOMPSON ET AL.ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 63, No. 6, June 2011, pp 14791485TNF拮抗剂与自身免疫样综合征TNF拮抗剂与自身免疫样综合征 依那西普应用过程中可出现新发自身抗体或滴度升高依那西普应用过程中可出现新发自身抗体或滴度升高 抗核抗体（抗核抗体（ANA）、抗双链）、抗双链DNA抗体与抗体与TNF拮抗剂治疗拮抗剂治疗关节炎的疗效之间没有明确的相关性。关节炎的疗效之间没有明确的相关性。 如果没有伴发新的自身免疫性疾病，则无需停药。如果没有伴发新的自身免疫性疾