血友病A FVIII与免疫

1、在A型血友病FVIII免疫应答：关于风险因素的概述堪机阿卡沙.戈什及.朽迈提.的蒂线上发表于2009年1月17日2009年Humana公司新闻 抽象发展的抑制剂也许是最严重的并发症，凝血因子VIII（FVIII）更换治疗几乎可以排除高效的临床A型血友病患者的很大努力的管理。因此，我们一直专注于改善FVIII抗体的形成的原因并找到替代的治疗方法。几个患者相关因素已涉及到的风险抑制剂的发展，如种族，FVIII基因突变类型，家族病史的抑制剂，HLA单倍型，IL10基因的启动子区域的多态性，肿瘤坏死因子的单核苷酸多态性的基因，等等。除了遗传决定因素，有几个非遗传因素主要包括治疗喜欢的类型和特点用于治疗

2、凝血因子浓缩物的纯度，在初始治疗时的年龄，初始剂量精矿，模式输液，手术，给药频率之前抑制剂的发展，和强度的治疗或定期预防。在早期的炎症过程中童年是正在讨论的环境因素，以及免疫应答抗原、无法改变的遗传风险和环境因素可能增加或减少的抑制剂在个别病人的风险。此外，还有其他的影响FVIII抑制剂的发展因素，例如压力原因，年龄，恶性肿瘤，感染，妊娠，抗生素等。在这种情况下，抑制剂发生在没有血友病的和正常血浆的FVIII水平。收购抑制剂的FVIII nonhemophiliacs（抗体）造成进一步的挑战治疗，这往往伴有显着发病率和死亡率。预后的情况下，自身抗体有关的潜在的疾病过程和被与高死亡率。为了更好地

3、了解这些复杂的相互作用可能导致的发展预防措施，以尽量减少抑制物的形成。可改变的危险因素的抑制因子形成提供预测的关键，也许是防止在血友病患者中形成的抑制剂。关键词：FVIII抑制因子 A型血友病 MHC单倍型 预防措施 获得性血友病介绍 抗体中和的促凝血功能FVIII，被称为抑制剂，在血友病中仍然可能是最严重的并发症的凝血因子替代疗法【1】。这些患者中的各种出血发作的频率和出血量的几倍升级使管理变得极其困难【2】。显然，该抑制剂是治疗因患病率的增加而增加FVIII血友病患者的治疗强度浓缩物和重组FVIII在诱导这些患者的常规治疗方案。病毒灭活程序介绍了溶剂的清洁剂和热治疗的浓缩物，其中，在某些情

4、况下，有导致形成新抗原，导致偶尔流行的FVIII抑制因子【3】在整个血友病患者的HLA不同的特点和基因构成。在发展中国家因子浓缩物有节制地使用间歇性，增加的趋势，发展FVIII抑制因子的外科手术已被报道【4】。此外，开发的抑制剂在这些患者中并不相同。 FVIII抑制剂已被列为型或II型使用复杂的实验，研究的时间灭活的FVIII的过程和效果不同的抗体浓度。异质性FVIII抗体已被证明抗原表位映射和其他研究分类可能是重要的更好地了解抑制剂在体内的行为【5.6】。古典贝塞斯达实验或新牛津分析评价FVIII抗体在临床上有用的，但病理可能是不完整的，因为有许多FVIII抗体，这有可能发展的血友病患者没有

5、显示任何潜在的破坏性FVIII;然而，这些可以通过酶联免疫检测吸附法（ELISA法）为基础的技术【7】测试频率的抗体也增加了在最近几天，在一些短暂的抗体的情况下，频繁的评估可能不合逻辑的患病率增加的抑制剂相比过去，当抗体进行了评估他们被怀疑是临床上的理由或之前外科手术。 在本文中，我们将尝试剖析各种因素，影响血友病发展的抑制剂以及作为在nonhemophilic中的患者。遗传因素在抑制因子形成中的作用 FVIII抗体抑制出现在病程早期替代疗法，它们发生在中位数为9至11天的时期【8.9】。虽然大抑制剂发展的决定因素是FVIII基因突变，但基因突变的遗传因素的作用在几项研究中已被证实，遗传因素如

6、种族，家族史抑制剂和免疫响应基因可能影响的发生抑制抗体的血友病患者。FVIII基因突变唯一的FVIII基因中的常见缺陷严重血友病A内含子22和内含子1倒位，发生在30-50和2-5的重症患者血友病A中【10.11】。其它重度血友病患者，被检测到有不同的废话，错义，剪接位点突变，缺失/插入小/大。一般人都知道错义突变中度和轻度型的原因【12.13】。在马尔默国际的兄弟研究（MIBS）中【14.15】，七十九的家庭（69.9）是一致的，要么全部，要么没有兄弟姐妹有一个历史的抑制剂。在59个家庭的抑制剂一致为42.4，相应数字为74个家庭内含子22倒位的分别为63.5和40.0。在两个兄弟姐妹大基因

7、缺失的家庭有没有抑制剂历史。在18到25个和谐的家庭（72.0）的抑制剂，抑制剂也相同的类型（高响应）【16.17】。一个具有挑战性的观察抑制剂的患者是相对于它们的抗原决定基的抗体的异质性数量和它们的特异性【18.19】。已经确定，至少有5个抗原决定簇在FVIII分子构成最抑制剂的患者抗体的目标。这些抗原表位位于A2，A3，C1，C2结构域对应的功能性的结合位点的配位体的FVIII蛋白。【20】目前，决定因素的这些抗原决定基的特性，和随后的抑制剂效价是未知的【21】。抑制剂的遗传危险因素的重要性在几份报告中已经指出的发展。单卵双胞胎，如果抑制剂的发展是纯粹由基因决定的显性的行为。然而，不和谐的

8、双胞胎【22】这表明非遗传因素影响免疫响应。家族病史抑制剂抑制因子形成的风险是较高的家庭提供抑制剂的家族史。在一项研究中由Astermark等。在严重的血友病A的整体一致性家庭被发现是78.3（195/249）相比，预期数字为68.0，58.0使用抑制剂发生率分别为20和30【22】。较高的抑制剂已被观察到的发生率在兄弟姐妹相比其他血友病患者亲属。它已经假设，由于每个部件的血友病家庭都有相同的突变，如果任何其他的遗传因素发挥作用，抑制因子形成的风险应该是更大的血友病患者的抑制剂患者的兄弟姐妹比他的扩展的血友病的亲戚（表兄弟姐妹，侄子，祖父，等）。编译所有的数据，它已经报道，抑制剂的发展的风险血

9、友病同级抑制剂患者约为50，而一个大家庭成员的风险10。所有这些支持的假设，即遗传因素以外的突变有一个发展中的作用抑制剂。种族民族起源上抑制剂的患者的影响形成由几个荟萃分析【23】，已报道【24】,严重血友病的患病率抑制剂患者一直是非洲裔和拉美裔血统发现的高加索人的2倍以上【25】。由于FVIII突变谱不的不同而不同站比赛中，观察到不同种族之间的差异主要归因于遗传变异的免疫反应的决定因素。除了极少数的例外，抑制抗体已发现的IgG抗体亚型占主导地位的IgG4子类【26.27】。 T细胞是重要的体液蛋白质抗原反应，而事实上，结果发现表明诱导的体液免疫反应在箱子血友病A是T细胞依赖性【28】。免疫响

10、应对FVIII的相互作用是取决于不同的CD4 + T细胞（Th1细胞，Th2和Th3的）特定的凝血因子VIII【29】。无效的激活调节CD4+细胞大概的发展中起着重要的作用FVIII抑制因子。在发展中的作用的T细胞FVIII抑制因子的事实，进一步证实可诱导免疫耐受，患者的FVIII抑制剂。T-细胞的活化包括两个步骤：第一，FVIII蛋白质分子被分散在的抗原呈递细胞，以较小的内吞囊泡肽，然后结合的MHC II类分子，以便浏览显示的表面上的抗原提呈的肽细胞。 T细胞识别外来抗原由一个特定的T细胞受体（TCR），对T淋巴细胞。在第二步骤中，完整的T-细胞活化发生通过的信号的数目，这是不特定于抗原。

11、TNF-是另一种重要的细胞因子【30】，具有强效炎症和免疫调节功能，的基因多态性已与抗体介导的和其他病症【31.32】。最广泛的研究基因多态性与病理生理学效果是双等位基因TNFA-308G> A多态性的启动子区域，已强烈关联与HLA A1，B8和DR3等位基因【33】。所造成的影响TNFA-308G> A基因多态性对各种疾病有一直争论不休，因为细胞因子很少表现在隔离的效果，而是在复杂的监管网络的机制，这种多态性可能会影响患者的免疫应答血友病，还有待进一步评估。然而，它是，诱人相信，TNFA变种将是有益的标记为推定抑制剂的发展的风险。目前的研究结果，与家人一起数据抑制剂一致兄弟姐妹中

12、携带有相同致病突变和最近IL10G与的抑制剂，意味着抑制剂的发展是一个多基因的复杂的过程，在一定程度上，可以是受环境因素的影响。主要组织相容性复合体有几种MHC位点的作用的报告抑制因子形成，特别是II类分子。没有已经与任何的DR亚型特定关联观察到许多人的研究【34】。在抑制剂的研究患者与noninhibitor的患者中，弱与DQA1* 0102 DQB1 * 0602观察到【35.36】。在另一项研究中，它表明，DR15和DQB0602更频繁的患者与本比那些没有抑制剂的抑制剂，这是称为“风险”等位基因，而DR13和DQB0603说是保护。在由Astermark等人的研究，没有一致的关联同胞的M

13、HC类等位基因与无抑制剂的对进行了观察。但是，这些研究的一个主要弱点是，他们没有考虑分子缺陷。因此，虽然MHC系统已被认为是一个强有力的候选人对抑制剂的遗传倾向，到目前为止，研究没有确认自己的角色。据推测，并非所有的血友病患者发展抑制剂，因为它们不具有正确的组合的MHC和FVIII基因缺陷。增加的兄弟姐妹之间的关联抑制剂的发展是这大概是由于，同胞更可能的事实共享相同的的FVIII基因缺陷和MHC单倍型。 相关治疗的因素中抑制剂的流行病学的系统评价A型血友病研究不同的FVIII的影响产品上的抑制因子形成【37】。 62例与同品牌的高纯度plasmaderived治疗血管性血友病因子FVIII（p

14、FVIII）(VWF），全长86例患者治疗重组FVIII（的rFVIII）。用一个单一的治疗的患者血浆得到的（pd）的产品具有较低的累积发病率（0-12.4）比那些用一个单一的重组精矿（36.0-38.7），独立的疾病的严重程度，研究规模或抑制剂的测试频率。 这很大的影响，必须的病理生理理解，以改善的特性重组产品，以及降低发病率的抑制剂的FVIII。自酶抑制剂出现在multitransfused以来采用高纯度的患者给药时浓缩物和/或当患者被切换到重组FVIII产品，发展的抑制剂似乎是由于一个新的浓缩物的管理。因此，必须考虑这种潜在的并发症每当一个新的浓缩物给药【38】。它已经可以建议抑制剂等离

15、子体应测试针对面板精矿，以便选择以下抑制剂的患者中使用的浓缩液。长期应用高剂量的FVIII有演变为一种有效的治疗，以消除抗体和持久的免疫耐受诱导。它也有已经证明，高剂量的FVIII抑制再刺FVIII特异性记忆B细胞和其分化成抗体分泌浆细胞在体外和A型血友病患者的抑制小鼠模型体内记忆B细胞的反应是不可逆的【39】，而不是介导的由FVIII特异性T细胞。此外，它似乎涉及到半胱天冬酶的激活。据报抑制FVIII特异性记忆B细胞，可能会对在下行调制的抗FVII抗体的早期事件与A型血友病患者，接受高剂量的FVIII【40】。年龄在首次曝光在第一次治疗的时间年龄与FVIII浓缩物是另一个重要的影响因素的抑制

16、因子形成。风险抑制剂的发展是最高的前50天治疗的反应是罕见的后200天（43）。一个趋势被发现的风险增加抑制剂在年轻的时候第一次接受治疗的儿童发展（<11个月），但是，这并没有确认后调整的遗传因素【41】。在的CANAL研究【42】，这是一个回顾性366 PUP的中重度的多中心队列研究A型血友病患者治疗的FVIII至少50曝光天，一个年轻的年龄，第一次接触到FVIII相关的风险增加抑制剂的发展。但是，该协会基本上消失了调整后的治疗强度。此外，强化治疗（早期外科手术，早期主要峰值处理的时刻，和高剂量的FVIII），涉及到一个更高的风险。定期预防相关的风险低60，抑制剂的发展。它已被从而推测

17、患者更容易抑制剂的发展期间的精心治疗，因为主要的出血或手术造成的组织损伤和炎症。危险受伤的细胞释放出的信号可以激活抗原提呈细胞，然后随后可能出现的FVIII上调共刺激信号至T抗原与淋巴细胞。然后，这些细胞增强抗体的形成在B淋巴细胞。收购抑制剂的FVIII先天性血友病A，与FVIII治疗的患者中，同种抗体的发展大约8-52的患者【43.44】。与此相反，自身抗体针对FVIII抑制剂nonhemophiliacs只发生在一种情况下，每百万元年【45】。作为免疫失调的后果，在此条件下的演变是不可预知的。抗FVIII自身抗体noncomplement固定，nonprecipitatingIgG免疫球蛋

18、白，并绑定FVIII在时间和温度依赖性【46】。在先天性死亡率血友病患者与无抑制剂，如果保持相同的适当的治疗，但是，有一个增加的后天抑制剂【47】的情况下的死亡率。在个人发展的抑制自身抗体，与正常FVIII不同的表现，在Bethesda/新牛津分析。在这里，FVIII破坏类型不的老子动力学，和显着的FVIII的assayable量保持，即使在存在高滴度的抑制剂。这些II型抑制剂古典类型I抑制剂相反在同种抗体的情况下，先天性血友病患者。获得性血友病更频繁地与自身免疫性疾病，肿瘤，妊娠，器官移植，和某些抗生素治疗，如药物反应，但在超过50的情况下，底层的病理是未知的。两个最大的研究显示，自身免疫性

19、协会在17-18的情况下【48.49】，即，SLE，RA，Sjogrens综合征;。另一个常见的原因收购抑制剂是癌症，包括两个实体肿瘤和淋巴系统恶性肿瘤【50.51】。药物如青霉素，干扰素，皮肤疾病，例如，天疱疮，感染，移植物抗宿主病（GVHD）也与发展抑制剂。最近，已经表明，变种的多态性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）基因相关的自身免疫性疾病，也代表在继承的抑制因子形成的危险因素血友病A 【53】。有趣的是，CTLA-4+ 49 G等位基因患者具有显着更高的频率发生获得性血友病相比，与对照组比值比（OR）= 2.17，95可信区间（CI）1.36-3.48，P = 0.001。此

20、外，一些学者【53.54】报道妇女产后获得性血友病。有效治疗出血症状时，应根据临床情况，并依赖于抑制剂的特性对人类FVIII。免疫抑制通常不显着影响消失的FVIII抑制剂抗体。获得性血友病的自然史产后是独立的免疫抑制治疗和特色的自发消失在大多数情况下，抑制剂对FVIII。 “产后出血的危险抑制剂持续数月或数年，直到正常化的FVIII【55】。狼疮抗凝血剂和FVIII共存抑制剂狼疮抗凝血剂（LA）是免疫球蛋白（IgG，针对IgM，或IgA）的磷脂结合蛋白抗原表位，抑制一个或多个依赖于磷脂凝血反应。 LA的临床意义这些免疫球蛋白与血栓形成有关，产科并发症，神经系统，和/或皮肤症状【56.57】。它

21、们是不相关的出血除非它们被合并血小板减少症或凝血酶原缺乏症【58】。共存LA和反FVIII抗体已经报道一些作者【59.60】。在大多数论文中，在确定反并存的困难FVIII和LA与当前已建立的方法是也很明显的【61-63】。LA和FVIII抑制因子之间的关系是有争议的。虽然两者都相对于异种他们的目标和临床表现，它们是类似的，两者都延长磷脂依赖性的凝血试验。这种区别是，在LA的情况下，外源性磷脂纠正APTT延长或偶尔PT。抗FVIII抑制因子分化的LA重要的，因为是不同的治疗性干预这两个条件。标识共存的困难中和抗FVIII抗体（抗FVIII）和狼疮抗凝物（LA），主要是由于干扰LA抗FVIII检测

22、。这个问题可以在很大程度上避免使用高磷脂含有APTT抑制物检测的试剂，同时结合功能和ELISA检测。更敏感的检测现在可用来检测抗FVIII抗体，而不干扰LA 【64.65】。讨论在这个简短的概述，各种遗传和环境FVIII的发展作出贡献的因素抑制剂已被讨论。作为抑制剂的发展影响管理决策，成本，死亡率，和血友病病人的发病率，这显然是重要的是找出病人谁是可能的子集发展抑制剂的方法和途径，以防止其发展。重度血友病A患者的大片段缺失，大结构上的改动，的倒置22和1的FVIII基因更容易发展抑制剂。尽管有国家的最先进的技术，它并不总是可能预测发生抑制剂血友病患者。另一种方式确定本组患者是知道的功能FVII

23、I水平接近0，而比为1。通常的一个阶段的检测是不能够歧视这两个群体。无论是更敏感功能试验或已经提供敏感的免疫学检测需要被应用的方面发展的抑制剂。一些研究表明，患者被视为与FVIII浓缩物更容易在早期的年龄发展抑制剂。绕过这个问题的方法之一是利用基因重组凝血因子a。然而，有关的数据增加抑制剂治疗早期形成冲突的，并决定应基础上进一步调查。目前，开发抑制剂不能预测的基础上的调查HLA的基因型患者或个体的血液中的细胞因子水平。虽然HLA A2-B8已被证明是一种自身免疫性单倍型【66】在白种人和HLA A1-B17自身免疫性单倍型在印度次大陆【67】没有最终连接这些单倍型的研究抑制剂的形成。HLA DR15抗原已经与几种自身免疫现象的，并已被证明被链接到FVIII抑制因子的发展。但是这个