辛伐他汀肌肉安全性讨论

1、辛伐他汀肌肉安全性辛伐他汀肌肉安全性四川大区四川大区RPM-林永健林永健信息回顾2010年SEARCH研究： 大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C现有他汀对横纹肌的损伤都很小现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率*出版物、期刊和自发报告*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/9908/9

2、909/9902/0003/0008/0009/0002/0103/0108/0109/0102/0203/0208/0209/0202/03西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感） 老年老年 过量运动过量运动 体重过低体重过低 过量饮酒等过量饮酒等 遗传变异（遗传变异（SLCO1B1SLCO1B1基因、基因、

3、CYPCYP酶系统、酶系统、CoQ10 CoQ10 酶等）酶等） 他汀药物因素他汀药物因素 他汀药代动力学他汀药代动力学 他汀与其他药物相互作用他汀与其他药物相互作用 Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online2001年，西立伐他汀（拜斯亭）年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市曾因严重肌肉不良事件撤市降脂药所致横纹肌溶解症危险有多大？在1998-2001年间接受他汀类和/或贝特类降脂药治疗者中进行了横纹肌溶解症危险评估。252460例住院患者结果：横纹肌溶解症24

4、例；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀单药致横纹肌溶解症发生率皆为0.44/万人年，西立伐他汀为5.34/万人年，贝特类为2.28/万人年；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀与贝特类联用时，横纹肌溶解症发生率可增至5.98/万人年，西立伐他汀与贝特类联用则增至1035/万人年。每年每22727例接受他汀类单独治疗的患者、每484例接受他汀类和贝特类联合治疗的老年糖尿病患者每9.7-12.7例接受西立伐他汀和贝特类联合治疗者中 各有1例发生需接受治疗的横纹肌溶解症。Graham et al.JAMA 2004 292 2585 降脂药物所致横纹肌溶解症危险因药物类型和使用方法不同而异：阿托伐他汀、普伐他

5、汀或辛伐他汀若单独应用危险都很低与贝特类联用危险增大（尤其老年糖尿病者）西立伐他汀和贝特类联用，每10人中就有人发生横纹肌溶解症。 NLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议他汀安全工作组在肌肉问题上的建议取得高危患者的基线取得高危患者的基线CKCK水平水平( ( 肾功能异常肾功能异常, , 肝脏肌病肝脏肌病, , 多药治疗多药治疗), ), 其其它患者可选它患者可选不建议在无症状患者中进行常规不建议在无症状患者中进行常规CKCK检查检查建议只在有症状的患者中用建议只在有症状的患者中用CKCK水平监测症状进展水平监测症状进展排除有症状患者和无症状性排除有症状患者和无症状性CKCK升高患者可能存在的

6、其它病理因素升高患者可能存在的其它病理因素( (甲状甲状腺机能减退、外伤、摔伤、疾病发作、感染、体育活动腺机能减退、外伤、摔伤、疾病发作、感染、体育活动) )还应该考虑能使病情恶化的的因素还应该考虑能使病情恶化的的因素( (饮用柚子汁、伴随药物、草药治疗饮用柚子汁、伴随药物、草药治疗) )McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94CThompson PD et al. Am J Cardiol. 2006;97:69C-76CNLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议他汀安全工作组在肌肉问题上的建议病人不能耐受肌肉症状:不论CK水平高低，停止他汀

7、治疗，在症状消失后，可以尝试性地重新服用他汀病人能够耐受肌肉症状且:有轻度CK升高: 可以继续他汀治疗，并且在接下来的治疗过程中，根据症状发展决定停用他汀或继续治疗有中度到重度CK升高: 停用他汀治疗并衡量危险和获益CK升高伴随肌酐升高或需要静脉注射补液治疗： 停止他汀治疗肌肉症状的处理肌肉症状的处理McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94CThompson PD et al. Am J Cardiol. 2006;97:69C-76C若升高小于正常上限5倍,应将他汀类药物减量若升高大于正常上限5倍以上,应停药严密监测CK,同时应排除可以引

8、起CK升高的高的药物或其它因素,如剧烈运动、健美活动及肌肉受伤等 2006年中国胆固醇教育计划(CCEP)系列讲座 服用他汀类药物后服用他汀类药物后,肌酸激酶肌酸激酶(CK)升高怎么办升高怎么办?2010年SEARCH研究： 大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：其中横纹肌溶解：辛伐他汀辛伐他汀80mg 7例例辛伐他汀辛伐他汀20mg 0例例Lancet. 2010; 376(9753): 16581669. 大型随机双盲对照研究，大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益

9、评估大剂量辛伐他汀能否更多获益 入选入选12,60412,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/80mg/日或日或20mg/20mg/日，随访日，随访6.76.7年年 主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建关于关于SEARCH研究研究20mg组无横纹肌溶解80mg组7例横纹肌溶解：肌肉疾病均恢复2例死亡1例死于心衰1例死于败血症肌病大多发生于第一年，之后明显下降 大约一半的肌病发生于治疗的第一年其后年发生率约为0.1%Lancet 2010; 376: 165869 p0.0

10、01p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p正常上限的正常上限的10倍发生率倍发生率(%)西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)普伐他汀 (20, 40 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)Brewer HB Jr. Am J Cardiol 2003;92:23K29KULN=upper limit of normal; CK=creatine kinase*Myopat

11、hy defined as muscle symptoms plus CK 10 ULNAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.辛伐他汀相关年累计肌病发生率为辛伐他汀相关年累计肌病发生率为0.01%0.01%* *辛伐他汀(n=10269)安慰剂(n=10267)肌酶升高4-10ULN19(0.19%)13(0.13%)10ULN*11(0.11%)6(0.06%)肌病没有横纹肌溶解症5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解症5(0.05%)3(0.03%)p=NS舒降之：优秀的

12、肌肉安全性舒降之：优秀的肌肉安全性4S4S研究：舒降之研究：舒降之20-20-40mg/d40mg/d辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂P值值肌酶10 ULN6(0.27%)1(0.04%)NS横纹肌溶解1(0.05%)0(0%)NSHPS研究：舒降之研究：舒降之40mg/d最安全的汽车品牌是？不伤手的洗洁精是？现有他汀标准剂量肌肉安全性良好谨慎权衡强化他汀治疗的获益与风险2010年年FDA和和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用与胺碘酮联合使用或或高剂量高剂量使用增加横纹

13、肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此

14、相互作用风险时，处方医师应考虑增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时服用下列药物时不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀伐他汀不要超过不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过40mg 胺碘酮 维拉

15、帕米地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm辛伐他汀代谢辛伐他汀代谢影响因素：Cyp3A4抑制剂 如：胺碘酮Cyp3A4作用底物 如：氨氯地平Cyp3A4诱导剂 如：卡马西平血浆酯酶血浆酯酶CYP450底物底物抑制剂抑制剂诱导剂诱导剂CYP450 3A4阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟伏沙明、舍曲林、氟西汀、环孢霉素A、他克莫司、米贝拉地尔、胺

16、碘酮、维拉帕米、达那唑、地尔硫卓、蛋白酶抑制剂、咪达唑仑、糖皮质激素、柚子汁、三苯氧胺苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、奥美拉唑、贯叶连翘CYP450 2C9瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀酮康唑、氟康唑、胺碘酮、磺胺苯吡唑、氧雄龙、决奈达隆、华法林利福平、苯巴比妥、苯妥英European Heart Journal (2011)32,1769-1818.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.主要经CYP450 3A4代谢的心血管药物降压药降压药抗心律失抗心律失常药物常药物抗血

17、小板抗血小板药物药物地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮氯吡格雷、阿加曲班各他汀说明书对联合用药作出限制？主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：CYP 450 3A4抑制剂*血药浓度-时间曲线下面积；活性辛伐他汀酸他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用引起的药代动力学改变CYP450 3A4CYP450 3A4诱导剂导致的他诱导剂导致的他汀汀AUCAUC的变化的变化CYP45

18、0 3A4 CYP450 3A4 诱导剂诱导剂辛伐他汀70-95%洛伐他汀70-95%阿托伐他汀60-90%氟伐他汀50%普伐他汀30%瑞舒伐他汀无变化Current Opinion in Investigational Drugs. 2010; 11(3):323-332AUC=血浆药物浓度-时间曲线下面积阿托伐他汀与氯吡格雷合用，阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入设计：纳入4444例接受冠状动脉支架植入治疗

19、的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+ +阿托伐他汀治疗。阿托伐他汀治疗。Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量阿托伐他汀剂量血小板聚集（血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷氯吡格雷+ +342358157410897他汀在英格兰和威尔士男女性中的非预期作用：基于Qresearch数据库的人群

20、队列研究Hippisley-Cox J. BMJ. 2010 May 20;340:c2197. doi: 10.1136 Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database背 景他汀是目前处方最多的药物之一，因此其预期与非预期作用需要在大样本人群中进行定量分析。现有的临床研究及荟萃分析存在细节信息缺乏、随访时长不足，进行相关性比较时效力不足等缺陷。同时这些研究的入选对象倾向于白人、年轻人或比现实人群更健康者，因此普遍性不够。此前瞻性、开放性人群队列研究，囊括了英格兰和威尔士所有使用Egton Medical Information System (EMIS)超过一年的医疗点，数据来源于Qresearch数据库（第24版全科医疗研究数据库）。所有患者在医疗点注册时间超过1年，年龄在30-84岁之间。研究时间为2002年1月1日至2008年6月30日。Hip