中药颗粒剂的研究进展

1、中药颗粒剂的研究进展摘要：本文概括了颗粒剂的产生与发展过程，并查阅文献，对中药颗粒剂在生产与临床应用上所面临的问题，并对今年来中药颗粒剂的研究进展进行了一个系统的总结。中药颗粒剂的研究进展同样包括生产与应用两个方面，其中，对中药颗粒剂的生产目前研究得较为全面，已逐渐形成生产体系，但其中依然存在很多问题。而对中药颗粒剂功能应用的相关研究并不多，但中药颗粒剂在中医药行业所具有的优势不容忽视，它有很好的发展前景。再不远的将来，相信中药颗粒剂的应用将会在医疗卫生领域发挥重要的作用，并有可能带动中医药的发展。关键词：中药颗粒剂；发展；研究概况；生产；临床应用前言：中医药在中国具有悠久的历史，尤其是对中药

2、的应用，更是自成体系，且中药资源丰富，具有良好的发展前景。自新中国成立以来，中医药行业随着工业技术的不断发展，开始出现许多中药的新剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。颗粒剂较中药汤剂而言，服用更加方便，于是中药颗粒剂发展迅速。尤其在近几年，中医药行业逐渐受到人们的重视，也出现了一些新型的颗粒剂，如免煎颗粒剂、配方颗粒剂、单方颗粒剂等等。为了更好地去发展与应用中药颗粒剂，本文主要对中药颗粒剂的研究现状进行了分析，为中药制剂的创新打下基础。1. 中药颗粒剂的简介1.1 中药颗粒剂的产生中药颗粒剂产生于20世纪60年代末70年代初，开始曾被成为“冲剂”，被中国药典1977年版正式收载1，95年药典第一

3、部在颗粒剂中将单剂量颗粒压制成块状称为块状冲剂，并以“颗粒剂”取代了“冲剂”，或者将二者并列，如国家卫生部颁发的中成药标准就是将二者并列收载的2。 而80年代末期出现的无糖冲剂，与现在的颗粒剂较为接近。颗粒剂属于冲剂3。1.2 中药颗粒剂的特点中药颗粒剂是在汤剂和散剂（也有说法说是糖浆剂4）基础上产生的1，它是由药材提取物或部分药材细粉与适宜的辅料混匀制成的干颗粒状剂型。因此,颗粒剂同时具有汤剂与散剂的优点，然而由于其发展还不够完善成熟。优点：1.2.1 与汤剂相比，颗粒剂继承了汤剂起效迅速的特点，同时克服了汤剂体积大、服用口感差且不方便、包装生产过程繁琐、储藏困难、运输成本高风险大的缺点。使

4、汤剂的特色得以发展延续。可以说是以固体形式存在的汤剂。1.2.2 与散剂相比，颗粒剂在生产上更加便捷简单，且引湿性较小、流动性较好，便于服用。1.3 中药颗粒剂的发展历程自中药颗粒制剂产生以来，得到了迅速的发展，其粒度、水分、溶化性、硬度等质量标准逐步完善，其生产技艺、生产水平不断提高。发展比较迅速,在短短30年时间里，不仅品种大量增加,而且其提取及制粒等技术工艺均大有提高,并出现了适应临床需要的无糖颗粒剂。1.3.1 80年代曾以年递增40.9%的速度发展，是当时发展速度最快的一种中药固体制剂。1.3.2 1996-1999年间批准的443种新中药品种中，颗粒剂排名第三，占比为17.2%。1

5、.3.3. 由于高速搅拌制粒法、喷雾干燥制粒法、流动凝聚制粒法等新工艺的应用，中药颗粒剂出现了出现了无糖型、泡腾型、包衣型、吞服型等多种剂型，其辅料的应用研究也越来越多5。1.3.4. 21世纪以来，高科技的发展，极大地提升了中药颗粒剂的提取工艺与其成型工艺，并极大提升了生产效率与颗粒剂的质量，大大减少了质量误差，节省了人力物力，使中药颗粒制剂的发展上了一个新的台阶。到目前为止，目前在 OTC 市场和临床上中药颗粒剂属于最大的剂型6。中药颗粒剂在辅料应用以及制备工艺方面已发展较为成熟，其中，常见的辅料有：稀释剂如蔗糖淀粉、润湿剂与粘合剂如聚丙烯吡咯烷酮、崩解剂如CMC羧甲基纤维素钠，淀粉是最常

6、用的崩解剂、包合剂如环糊精；常用的制粒工艺有：干法制粒、湿法制粒、流化制粒、喷雾制粒7。2. 中药颗粒剂目前存在的问题虽然中药颗粒剂发展迅速，且在中医药生产应用上几乎占据了半壁江山，具有不可替代的作用，而且预计未来还会继续发展，但是中药颗粒剂的实际生产和应用方面仍面临着许多问题。2.1. 生产2.1.1 提取工艺不够先进中药的提取工艺相对来说不够发达，不够先进，造成了中药资源利用不够充分。在一定程度上造成了中药有效成分的损失。提取工艺是中药颗粒制剂生产中最重要的环节之一，其好坏直接影响到产品的质量的高低。不同的提取方法对不同药物的有效成分以及相同药物的不同有效成分的提取率是不同的，因此提取方法

7、的选择应根据临床治疗的需要、处方中药物的化学性质8。中药的传统提取方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等9。其中，煎煮法是最常用的提取工艺。目前，科技的发展催生了许多新的提取方法和技术，如超临界流体萃取、半仿生提取法、超声提取法、微波辅助萃取、酶提取法等一系列较为先进的提取方法，但这些提取方法并未大规模地进行生产上的应用，如何更好地去应用这些工艺提升颗粒剂的质量，这也是我们面临的一个问题。2.1.2 制粒过程中有效成分损耗尽管颗粒剂较汤剂相比具有很强的优势，但目前颗粒剂尚无法完全取代汤剂，主要原因是颗粒剂的疗效在某些情况下依然不如汤剂，而主要的问题则很可能在于制粒过程中有效成

8、分的损失。有效成分含的不足对疗效影响较大10,例如有文献报道,当归精制颗粒中阿魏酸含量仅是同等生药含量的1 /3 1 /411。所以加强对单味中药颗粒与同等生药中有效成分含量指标的测定,以此来指导临床用量是非常有必要的。在药物含有挥发性有效成分时，可采用减压低温条件下进行干燥，减少有效成分的损耗。2.1.3. 储藏过程中颗粒剂易吸湿结块中药颗粒剂在储藏时容易吸水板结，从而影响中药颗粒制剂的质量。此外，吸湿后的颗粒更容易氧化、水解及霉变，并且外观产生变化、组分间配伍也会发生变化甚至有效成分也会降低12。解决这个问题可以在前期生产上入手，选用吸湿性较小的辅料或改变辅料的比例，如蔗糖的吸湿性要小于糊

9、精的吸湿性，但无糖颗粒剂主要以糊精为辅料，因此，无糖颗粒剂的水分就较难控制。另外，中药颗粒剂中主药成分一般为原粉或浸膏，两者与辅料相比吸湿性均较强13。对于这个问题，应在实际生产中增加严格的水分控制，尽可能选用吸湿性较小的辅料，可适当增加辅料的比例，优化制粒方式。其次，还应在包装材料以及包装方式上进行一个改进。最后便是在运输及储存过程中要特别注意防潮。2.1.4.一些现代化的生产成本高虽然现在出现了很多比较先进的制粒工艺，然而有些生产成本较高，未得到广泛应用。即使运用到实际生产当中，其制粒成本增加，导致药品价格上升。2.2 临床应用2.2.1. 品种单一单味颗粒剂的品种不够全面,而复方颗粒剂的

10、治疗范围仍然需要继续扩大。一些常用的中药例如南沙参、五加皮、沉香曲、刘寄奴、绿萼梅、桔核等,大多没有进行大规模生产,导致复方颗粒制剂的处方无法配齐,将直接影响临床使用。另外，复方颗粒制剂的品种以及其治疗范围有待继续开发,不能仅仅停留在同一处方剂型上的简单改变,应充分发挥中药标本兼治及毒副作用小的优点,重点研究现代西药不能解决或解决不好的问题10。扩大中药颗粒剂的应用范围。2.2.2. 质量标准仍需进一步规范2.2.3. 微生物限度不符合规定微生物的存在在很大程度上会影响到中药颗粒剂的疗效，当然微生物的问题在很大程度上是由于生产过程中的操作不规范所引起的，因此在生产中药颗粒剂的过程中应对其辅料进

11、行灭菌处理，同时要保证生产环境的清洁，不止是中药颗粒剂，对其他的剂型同样适用。3. 中药颗粒剂的研究进展中药制剂的研究进展在前面已经稍有涉及，若要进行深入探讨，仍然可以从其制备和临床应用两个方面进行阐述。3.1 中药颗粒剂的制备中药颗粒剂的制备需要经过前处理、提取、纯化浓缩、成型等工序。每个工序都应该进行优选和详细的研究。其中“成型”是颗粒剂制备过程中的核心,它对提高产品质量和产量具有十分重要的作用14。在实际生产过程中，还要考虑到运输和储藏的问题。3.1.1 提取中药颗粒剂是从中药汤剂发展而来的，因此其提取大多遵循中药汤剂的提取流程，目前颗粒剂的提取最常用的还是煎煮，但高温煎煮容易破坏其有效

12、成分。近几年，动态控温提取工艺已应用于药材提取，其过程是将药材粉碎，在一定温度范围内保持相对恒温状态，机械搅拌，促进浸出液流动，使药材与溶液保持较高的浓度差，从而有利于有效成分的快速浸提。该工艺具有提取效率高、能耗低等优点151。同时控制温度可以减少有效成分的损耗。最近有一项研究采用反高效液相色谱法（RP-HPLC-UV）对益心巴迪然吉布亚颗粒（Yi Xin Ba Di Ran Ji Bu Ya Ke Li）颗粒进行提纯以及成分分析。证明了其中的六种分析物16。3.1.2 纯化浓缩过去一般采用水提醇沉或是醇提水沉的方法进行纯化，操作简单，但药物成分如生物碱、苷类、有机酸等活性成分均有不同程度的

13、损失17。近年来，为了提高提纯工艺，采用了新型的澄清剂、采用超滤法对中药颗粒剂的浸出液进行纯化、采用高速离心技术进行中药颗粒剂的纯化、还有大孔树脂吸附技术也是一种新的分离纯化技术。但这些技术的应用仍不是特别广泛，仅适用于某些特殊的药品或有效成分的分离纯化。3.1.3 成型工艺14目前常用的制粒方法有湿法制粒、干法制粒、快速搅拌制粒和一步制粒技术等。湿法制粒被广泛应用,多采用槽式混合机和摇摆颗粒机制备,适用于绝大多数品种及工艺条件,其设备简单、投资少、耗能低、效率高。但也存在辅料用量过多、机械化程度低、操作工序多、微生物易超标等缺陷。且所用辅料常局限于淀粉、糖粉和糊精。干法制粒是把药物粉末(干燥

14、浸膏粉末)加入适宜的辅料混合,压缩成片状物,重新粉碎成所需要大小的颗粒。多用轮转式干压机或滚筒平压制粒机。不加入任何液体,靠压力使粒子间产生结合力。颗粒均匀、崩解性和溶出性好。但颗粒流动性及可压性较差。同时,此法前工序的要求很高,限制了其应用。快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的。设备运行时桨叶和制粒刀同时旋转,形成三向搅拌并同时切割制粒,故物料混合均匀,不存在结块现象;又因药物与辅料置于制粒机的密闭容器内,混合、制软材、切割制粒与滚圆一次性完成,故制成的颗粒圆整均匀、流动性好、辅料用量少,制粒过程密闭、快速、污染小。一步制粒是利用设备产生的热气流使粉体悬浮呈沸腾状直至流态化,将中药浓缩

15、液或黏合剂均匀喷入使之粘成粒,再通过热气流使之干燥。又称流化喷雾制粒、沸腾制粒,该技术混合、制粒、干燥操作一步完成，可大大减少辅料,制得的颗粒均匀、外形圆整、流动性及可压性好。3.1.4 辅料研究中药颗粒剂辅料有稀释剂、润湿剂、崩解剂、包合剂、甜昧剂、包衣剂等的品种。稀释剂：传统的稀释剂多为蔗糖、糊精和淀粉，新开发的优良稀释剂有乳糖、甘露醇、木糖醇、双歧糖、甲壳胺等。润湿剂与粘和剂：现在常用乙醇和聚乙烯吡咯酮（PVP）崩解剂：常用的崩解剂主要有微晶纤维素（MCC）和羧甲基纤维素钠（CMC）包合剂：-环糊精(-CD)、-环糊精(-CD)和N-LOK变性淀粉。其中-CD的应用最多。3.2 临床应用

16、目前，中药颗粒剂的在疾病治疗方面的研究已经在向一些重大疾病或是中药占据一定优势的方面进行了。例如，有最近研究表明，中药颗粒剂具有良好的抗肿瘤治疗的效果18。此外， 还有相关的研究证明中医的疏肝健脾颗粒可以有效地治疗慢性肾功能衰竭19,并且还有将中药颗粒剂物化吸入来治疗小儿咳嗽的案例20，将颗粒剂采用一定处理方式,直接作用于患处。中药颗粒剂其实也只是一个剂型，让人们可以更方便的服用，本质还是中，与剂型的关系不大，而中药的效果也一直被证明，最近一项研究对中药生津润燥颗粒进行了对比实验，证明其效果确实明显21。参考文献1孙维广, 何国熙, 叶志明. 中药颗粒剂的发展与制备工艺的改进J. 中国现代中药

17、, 2001, 3(10):21-23.2郭用庄. 中药颗粒剂的优点及与其它中药剂型的比较J. 国际医药卫生导报, 1998(12):32-33.3陆彬. 中药颗粒剂的进展概况J. 华西药学杂志, 1992(1):33-40.4王文化, 葛少波, 张杰,等. 中药颗粒剂的防潮措施J. 临床合理用药杂志, 2015(26):174-176.5蔡伟庆. 中药颗粒剂辅料的研究进展J. 黑龙江医学, 2008, 21(3):88-90.6陈淑萍. 中药颗粒剂的发展与制备工艺的改进研究J. 化工管理, 2014(21):180-180.7孟小路, 常伟, 郭会蕊,等. 中药颗粒剂制粒工艺现状和展望J.

18、中小企业管理与科技旬刊, 2016(3).8何龙, 姚尧. 中药颗粒剂的研究现状及应用前景分析J. 中国当代医药, 2010(9):82-83.9丘晨波.中药浸提制剂技术和质量监控 M.北京 ：中国医药科技出版社，1995：1.10刘江虹. 中药颗粒剂临床使用中存在问题的讨论J. 现代中药研究与实践, 2000(3):53-53.11贾晓斌,周勤文,施亚芳,上官方.当归精制颗粒与饮片的对比研究.中国中药杂志,1998;23(10): 606.12金颖成，刘力，徐德生. 数学模型参数在中成药固体制剂防潮中的应用J. 上海医药，2012，33（19）：49 -52.13Chen X, Nie J,

19、 Zhang L, et al. Study on Moisture Limits of Traditional Chinese Medicine GranulesJ. Drug Standards of China, 2015.（颗粒水分限度）14张毓, 钟晓明. 中药颗粒剂成型工艺的研究进展J. 海峡药学, 2010, 22(1):27-28.15庞丽. 中药颗粒剂的研究进展J. 山东医学高等专科学校学报, 2012, 34(6):469-471.16Ning Y, He C H, Awuti G, et al. Simultaneous Determination of Six Active Compounds in Yixin Badiranjibuya Granules, a Traditional Chinese Medicine, by RP-HPLC-UV MethodJ. Journal of Analytical Methods in Chemistry, 2015, 2015(2):1-9.17何龙, 姚尧.