抗菌药和抗真菌药

1、抗菌药和抗真菌药之答禄夫天创作创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日(Antimicrobial and Antifungal Agents )基本要求第一节磺胺类药物及抗菌增效剂(Antimicrobial Sulfonamides and AntibacterialSynerists )磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应 用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制 的说明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发 展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺喀咤(Sulfadiazine)和磺胺甲嗯口坐(Sulf

2、amethoxazol ),关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸 (PABA发生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中需要物质，也是 构成体内叶酸辅酶的基来源根基料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶咤焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶咤焦磷酸酯与对 氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下 创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药 物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类 药物可以取代 PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶 酸的生物

3、合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必须的喋吟、喀咤碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸 代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不克不及继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了 抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本 代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis ),从而影响细胞的生 长。抗代谢物的设计多采取生

4、物电子等排原理(Bioisosterism )。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及 抗癌药物等设计中。甲氧节咤(Trimethoprim )是在研究 5-取代节基-2, 4-二 氨基喀咤类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗 菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四 氢叶酸的过程受阻，影响辅酶 F的形成，从而影响微生物 DNA RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联 用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数 十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧节氨喀咤的4-位甲氧基取代的衍

5、生物也具有抗菌活性。通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性 与结构关系：1 .氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构 体均无抑菌作用。2 .苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑 菌作用降低或完全失去抗菌活性。3 .以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多 数情况下均使抗菌作用基本减弱。4 .磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取 代使抑菌作用有明显的增加，但N1, N1-双取代物一般丧失活性。5 . n4-氨基若被在体内可转变成游离氨基的取代基替代时，可 保存抗菌活性。6 . N1-, N4-均被取代时，若在体内M-氨基可被释放，

6、仍有 N1取代物的活性。例如柳氮磺胺喀咤第二节唾诺酮类抗菌药(Quinolone Antimicrobial Agents )曜诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。1962年发现具有新的结构类型的抗菌药蔡咤酸(Nalidixicacid )到今天已经开发出数十种唾诺酮类药物，其中一些的抗菌 作用可与优良的半合成头抱菌素媲美。曜诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：第一代是以 Nalidixic acid 、口比咯酸(Piromidic acid ) 为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐 药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用 。第二代是以 西诺沙星(Cino

7、xacin )和口比哌酸(PipemidicAcid)为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较 少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染 也有作用。特别是Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活 性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对 DNA促旋酶的亲合力。现已证实曜诺酮类药物作用的靶点为 dn而扑异构酶n又称回旋酶第三代唾诺酮类抗菌药为在唾诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌

8、和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包含绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖甘类抗 生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾 病，已经成为新一代的抗菌药物，具发展速度极快。较为有代表 性的药物有诺氟沙星(Norfloxacin )、环丙沙星(Ciprofloxacin )、依诺沙星(Enoxacin )、培氟沙星(Pefloxacin )、氧氟沙星(Ofloxacin) 、洛美沙星(Lomefloxacin) 、氟洛沙星(Fleroxacin) 、妥舒沙星(Tosufloxacin) 、斯帕沙星(Sparfloxacin) 、左氟沙星

9、(Levofloxacin) 、妥美沙星(Tomefloxacin) 、 巴罗沙星(Balofloxacin) 。曜诺酮类药物的构效关系：1. N-1位若为脂肪炫基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环炫取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性 大于乙基衍生物。N-1由炫基，环炫基取代活性增加，其 中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗 菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。2. 8 位上的取代基可以为 H、Cl、NQ、NH、F,其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H界氧基 &g

10、t;乙基 >乙氧基。在1位和8位 间成环状化合物时，发生光学异构体，以（S）异构体作用最强。3. 2位上引入取代基后活性减弱或消失.4. 3位竣基和4位酮基为此类药物与 DNA回旋酶结合发生药效必不成缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位竣基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。5. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减6. 6位对活性的贡献顺序为 F>Cl>CN> NHAH,6位氟的引入 可使其与 DAN回旋酶的结合力增加 217倍，对细菌细胞 壁的穿透性增加170倍。7. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基 可使唾诺酮类抗菌谱扩大，其

11、次为二甲胺基、甲基及卤素。第三节 异唾咻类及硝基味喃类抗菌药(Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans)异唾咻类抗菌药代表为氯化小集碱(Berberine chloride ),它为黄莲和三棵针等植物的抗菌成分，又称盐酸黄 连素。小集碱以三种形式存在，即季镂碱式(I)、醇式(n) 和醛式(田)。其中以季镂碱式最稳定，多以此形式存在，可离 子化，亲水性强，所以能溶于水，难溶于有机溶剂。且生物利用 度低。但在肠道中的浓度较大，故用于肠道感染。因此，临床主 要用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的菌痢及胃肠炎。它 具有抗菌活性强、毒性低、副作用小、应用广

12、的特点，近来还发 现其具有阻断b-受体和抗心律失常的作用。小集碱在碱性溶液加热或被氧化剂氧化均可使抗菌作用消失。另外还具有生物碱的 性质。硝基味喃类抗菌药作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A,干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。此类药物起源于对糠醛及味喃甲酸的抗菌作用的研 究,其典型代表药物是 味喃口坐酮(Nitrofurazolidon )和味喃妥 因(Nitrofurantoin) 。Nitrofurazolidon因虽然对肠内病源菌的有很强的抗菌活性，其中包含各种沙门氏菌、志贺氏菌、变形 杆菌、肠杆菌、大肠杆菌和霍乱弧菌。但因口服时吸收很少，所 以Nitrofurazolidon只用于治疗肠

13、道内感染。Nitrofurantoin对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抑制作用。Nitrofurantoin一旦口服既迅速被吸收，但其消除速度很快，以致于在有良好抗菌活性时，在血浆中其浓度都不克不及被检测 到。但它尿中积累使其达到治疗尿道感染的浓度。临床上治疗大 肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染。第四节抗结核药物(Tuberculostatics )抗结核药物根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素。合成抗结核药主要包含异烟肺(Isoniazid )、对氨基水杨酸(Sodium Aminosalicylate )、乙胺丁醇(Ethambutol)。抗 结核抗生素主要有氨基糖昔类的链霉素

14、(Streptomycin )、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins )、环丝氨酸(Cycloserin )、紫霉素(Viomycin )、卷曲(卷须)霉素(Capreomycin )等。对Isoniazid的结构与活性关系的研究标明，Isoniazid 具有较高的结构转属性，仅得到月井基上端氮上被烷基和芳基取代物，具有抗结核活性，基本上为Isoniazid 与醛缩合生成腺，其抗结核作用与Isoniazid 相似，但毒性略低，不损害肝功能，常 与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。Isoniazid 可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合， 如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合

15、物，呈红色，在时，生 成两分子螯合物。微量金属离子的存在可使Isoniazid 溶液变色，故配制时，应防止与金属器皿接触。本品受光、重金属、温 度、pH等因素影响蜕变后，分解出游离月井，使毒性增大，所以 蜕变后不成药用。Isoniazid在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解发生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双月井等。 Isoniazid 分子中含有肺的结构，具有还原性。弱氧化剂如澳、 碘、澳酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出 氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。Isoniazid口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶

16、，可以干扰或延误吸 收。Isoniazid在包含病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟月井，N-乙酰异烟肺的抗结核活性仅为Isoniazid 的1%。在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶控制，它的活性是受其基因控制，以遗传正染色体形式发生，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具 有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，这种乙酰化速度的差 别，决定了对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量。Isoniazid 的另一种代谢物为异烟酸和肺。对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate )为一种罕见的 抗结核药物，为依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆

17、菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了抗结核药物，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生 障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不克不及生长和繁殖。盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride) 为随机筛选得到抗结核药物，具分子中有两个手性碳原子，由于其分子的对称性，故有三种旋光异构体即右旋体、左旋体、内消旋体。右旋体的活性是内消旋体12倍，是左旋体 200500倍，药用为右旋体。虽然，对乙胺丁醇进行了结构改造但未发现好于Ethambutol药物。Ethambutol的氢氧化钠溶液与硫酸酮试液生 成深蓝色的络合物。禾|福平(Rifampin

18、)为大环内酰胺类抗生素。Rifampin 分子中含1, 4-蔡二酚结构，在碱性条件下易氧化成酶型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。Rifampin是抑制细菌DNA依赖RNA聚合酶（DDRP ,而且对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性。Rifampin对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的DDR嘟有较强的抑制作用，但是，由于 Rifampin对革兰氏阳性菌的穿透性很差，所以，Rifampin对这些病源微生物的感染治疗作用较少。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经标明；Rifampin蔡核兀-兀键合到 DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核 上

19、。DDR提一个含有两个专司京子的酶。RifampinC5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了Rifampin 对DDRP的键合，在Rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDR版成较强的氢键， 也增加了 Rifampin对DDRP勺结合。这种结合导致了对 RNA以合 成的抑制。通过对天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系的研究，得出如下规律：1 .在Rifampin的6, 5, 17和19位应存在自由羟基。2 .这些基团在一个平面上，而且对与DDRP吉合有着十分重要的作用。3 . Rifampin的C-17和C-19乙酰物无活性。4 .在大环上的双键被还原后，其活性降低。5 .将大环打开

20、也将失去其抗菌活性。6 .在C-8上引进分歧取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肠、腺等取代基的引入使抗菌活性显著提高。第五节抗真菌药物(Antifugals )抗真菌药物按结构可分为抗真菌抗生素、噪类抗真菌药物和其它抗真菌药物。抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，非多烯类抗生素主要对浅表真菌有效，其代表药物主要为灰黄霉素(Gri搜索引擎优化fulvin )和西卡宁(Siccanin )。Gri搜索引擎优化 fulvin对皮肤真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。多烯类抗真菌抗生素已经发现由放线菌发生约有60多种，其分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共钝双键的发色团。且连有一个氨

21、基糖，多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚碉、毗咤等极性溶剂中溶解度较大。临床上对罕见的多烯类抗真菌抗生素为两性霉素B(Amphotericin B )。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的苗醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核甘酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少苗醇的细菌不克不及被多烯类抗生素所作用。噪类抗真菌药物为近年发展起来的一类合成抗真菌药，克霉口坐(Clotrimazole )为这类药物的先驱。随后，大量的口坐类药物 被开发，不但可以治疗浅表性真菌感染，而且还可口服治疗全身 性真

22、菌感染。噪类抗真菌药物按结构可分为咪噪类和三氮噪类，咪口坐类抗真菌药物有Clotrimazole 、咪康口坐(Miconazole )、硝酸益康口坐(Econazole nitrate )、酮康口坐(Ketoconazole)、 布康口坐(Butoconazole)、氯康口坐(Cloconazole )、芬替康口坐 (Fenticonazole) 、奥西康口坐(Oxiconazole )、硫康口坐(Sulconazole )、嚷康口坐(Tioconazole),三氮口坐类抗真菌药物 主要有氟康口坐(Fluconazole)、依曲康口坐(Itraconazole) 、特康口坐(Terconazo

23、le) 。口坐类抗真菌药物能抑制细胞色素P-450,它能催化羊毛苗醇 14位脱口-甲基成为麦角苗醇。噪类药物环上 3 位氮原子与血红素辅基中三价铁离子结合，阻止了用于拔出羊毛 爸醇的氧活化。噪类抗真菌药物抑制爸醇14% -脱甲基酶导致14-甲基化苗醇的积累，诱使细胞的通透性发生变更，膜渗漏细 胞结构被破坏，即而造成真菌死亡。在噪类抗真菌药物中对值得 注意的是Fluconazole ,它是根据咪口坐类抗真菌药物效关系研究 结果，以三氮噪替换咪噪环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结 合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluconazole 对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲 菌、

24、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球抱子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗 菌作用。其它抗真菌药物主要有蔡替芬(Naftifine )具有较高的抗真菌活性和特比蔡芬(Terbinafins )和布替蔡芬(Butenafine )。测试题一、 A型选择题1 .最早发现的磺胺类抗菌药为A.百浪多息B.可溶性百浪多息C.对乙酰氨基苯磺酰胺D.对氨基苯磺酰胺E.苯磺酰胺2 .复方新诺明是由A.磺胺醋酰与甲氧节咤组成B.磺胺喀咤与甲氧节咤组成C,磺胺甲嗯噪与甲氧节咤组成D. 磺胺曝噪与甲氧节咤组成E,对氨基苯磺酰胺与甲氧节咤组成3,能进入脑脊液的磺胺类药物是A,磺胺醋酰B,磺胺喀咤C, 磺胺甲嗯噪D,磺胺曝噪喀咤E,对氨基苯

25、磺酰胺4 .磺胺喀咤的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌A,钠盐B.钙盐C.钾盐D.铜盐5 .甲氧节咤的化学名为A. 5-3,4,5- trimethoxyphenylmethyl-2 , 6-pyrimidinediamineB.5-3,4,5- trimethoxyphenylmethyl-4 , 6-pyrimidinediamineC. 5-345- trimethoxyphenylmethyl-24-pyrimidinediamineD. 5-345- trimethoxyphenyl ethyl-2 4-pyrimidinediamineE. 5-3,4,5- trimethyphen

26、ylmethyl-2 , 4-pyrimidinediamine6.磺胺喀咤的化学名为B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamideC. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideD. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideE. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide的名称为B.A. SulfadiazineSulfsmethoxazoleD.C. SulfathiazoleSulfacetamideE. sulfamethoxy

27、pyridazine8 .磺胺甲嗯噪的化学结构为E.h2nSO 2nhS9 .环丙沙星的化学结构为A. B.C. D.E.FNHNCOOHFOCOOHNH3C-CHO3FCOOHCOOHN F3NMeCH310.甲氧节咤的化学结构为NHCH 3A. B.NH2OMeC. D.E.OMeNnh2N -人 心h2n nH2NN 人J H?N NNHOMeNSMeOMeCH 2cH20cH 3H2N 1 NOCH2 cH20cH311.下列有关磺胺类场菌药的结轴与活性的关系的描述哪个是不 正确的A.氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。B.苯环被其它一起他环替代时或在苯环

28、上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性C.以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下抗菌作用加强。D.磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1, N1-双取代物一般均丧失活性。4-氨基若被在体内可转变成游离氨基的取代基替代时，可保存抗菌活性。12.左氟沙星的化学结构为A.C.COOHA. B. fCH313.在下列郸靡C. D.HNNEH3C. HNCOOHCHN H3 c 巴罗沙星上斯帕沙星OCOOHFNHCH3OHN NNHCOOHN I,OMe '菌药物中具有抗结核作用的药物是B.D.COOH妥美沙星培氟沙

29、14.在下列药物中不属于第三代唾诺酮类抗菌药物的是A.依诺沙星B.西诺沙星C.诺氟沙星D.洛美沙星A. N-1位若为脂肪炫基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B. 2位上引入取代基后活性增加.C. 3位竣基和4位酮基时此类药物与 DNA回旋酶结合发生药效必不成缺少的部分D,在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。E.在7位上引入各种取代基均使活性增加可使唾诺酮类抗菌谱扩大。16 .卜列药物中那个不具有抗结核作用A.乙硫异烟胺B.C.环毗司胺D.E.异烟月井17 .卜列抗生素中不具有抗结核作用的是A. 链霉素B.C.卡那霉素D.E.克拉维酸18 .氟康口坐的

30、化学结构为A. B.八一4N,工F气E.。二 5、O19 .药用的乙胺醇为,特别是哌嗪基毗嗪酰胺环丝氨酸利氟喷丁环丝氨酸SClXlClA.右旋体C.左旋体B.D.内消旋体外消旋体20.下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的A.在利福平的6, 5, 17和19位应存在自由羟基B.利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加C.在大环上的双键被还原后，其活性降低。D.将大环打开也将失去其抗菌活性。E在C-8上引进分歧取代基往往使抗菌活性增加，21.下列抗真菌药物中含有三氮口坐结构的药物是A.伊曲康晚C.益康晚E.曝康晚B.D.、B型选择题布康晚硫康噪1-5A. B.COOHE.C. D. HN1

31、.氧氟沙蜃的绡构 h3c NCOohCH3COOH2.环丙沙星的结构为3,斯帕沙星的结构为4 .依诺沙星的结构为5 .培氟沙星的结构为610A. B.10 .酮康口坐的结构为1115.A,抑制二氢叶酸还原酶B,抑制二氢叶酸合成酶C.抑制DN颂旋酶D.抑制蛋白质合成E,抑制依赖DNA勺RN谦合酶11 .磺胺甲嗯噪12 .甲氧节喀咤13 .利福平14 .链霉素15 .环丙沙星三、C型选择题1-5A.磺胺喀咤B.甲氧节咤C.两者均是D.两者均不是1 .抗菌药物.2 .抗病毒药物610A.利福平B.罗红霉素C.两者均是D.两者均不是6 .半合成抗生素7 .天然抗生素8 .抗结核作用9 .被称为大环内酯

32、类抗生素10 .被称为大环内酰胺类抗生素11-15A.环丙沙星B.左氟沙星11 .唾诺酮类抗菌药12 .具有旋光性13 .不具有旋光性14 .作用于DN颂旋酶15 .作用于RN膘合酶四、X型选择题1 .具有抗真菌活性的药物有A.灰黄霉素B.两性霉素B C.克霉噪 D.阿莫罗芬E.环司毗胺2 .对深部真菌有效的药物有3 .抗真菌类药物有4 .属于的抗生素类抗结核的药物有5 .下列物质中哪些是异烟月井的代谢产品6.A. O.C. D.NHN=CHCOOHNOHE.那几种形式ch3NHNHCOCH 3N7.F列结构中那些有抗结核作用ABOHHNH=CH(CHOH)CNEN属于第三代唾诺酮抗菌药为具有

33、抑制二氢叶酸还原酶的药物有SO2CDOMeNEOMeNH2N N丫 Br具有抑制二氢叶腺合成酶的药物有OMeN3A. BA. B SMeOMeOMeOMeNH2h2nch3nh2nh2h2nOOMeO NHNH=CHO NHNH 2H2NnON E. H2NNSSJNH2NC2H5OMe4cOONaNH -1cH 3SO2NHN n-chC. D. NH2Nnh2N8.9.10.2cH3OCH2cH20cH五、填空题1.甲氧芳胺喀咤与配伍被称为复方新诺明2.可进入血脑屏障的磺胺类药物为3.在磺胺药物分子中其氨基与磺酰胺基必须为位4.磺胺类药物在体内可以抑制5.人与细菌对四氢叶酸利用的差别在于细

34、菌人类6 .磺胺喀咤银可用对抗烧伤病人的菌感染7 .在唾诺酮类药物分子结构中的位引入哌嗪可增加抗菌活性8 .在唾诺酮类药物分子结构中的位引入氟原子可增加抗菌活性9 .在唯诺酮类药物分子结构中的2位引入炫基可使抗菌活性11.味喃妥因临床上可用于13 .药用的乙胺丁醇为旋光体14 .异烟月井在体内可被乙酰化而抗菌作用15 .在人体内代谢时异烟月井的乙酰化速度有两种即和16 .两性霉素B为类抗真菌的抗生素17 .异烟月井对复制的病原微生物有作用而对非复制的病原微生物仅有作用六、回答题1 .简述磺胺类药物的结构与活性的关系2 .试述磺胺类药物与甲氧节喀咤的配伍的理论依据3 .以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料

35、合成磺胺嗯甲噪4 .简述曜诺酮类药物的研究进展5 .简述曜诺酮药物的结构与活性的关系6 .简述利福霉素的结构与活性的关系7,简述噪类抗真菌药物的研究进展8.写出氟康噪的合成路线七、名词解释题1 .抗代谢原理参考答案一、A型选择题1. A 2, C 3. B 4. E 5. C 6. D 7. A 8. B 9, A10. A 11. C 12. A二、B型选择题1. A2,C 3. B4.D5. E 6.E7.D8.C 9,B10. A11.B12. A 13.E14.D15, C三、C型选择题1. C2,D 3. B4.A5. A 6.C7.D8,A9. B10. A 11.C12.B 13

36、.A14.C15. D四、X型选择题1. ABCDE 2. BE 3. AB 4. ABCDE 5.ABCDE 6. ABE7. ABCDE 8. ACDE 9. DE 10. AB五、填空题1,磺胺甲嗯噪2,磺胺喀咤3,对4 .四氢叶酸的合成5,必须自身合成；可利用食物提供6 .绿脓杆菌7 .78 .69 .减弱10 .肠11 .泌尿道感染12 .肠道感染13 .右14 .减弱15 .快速；慢速16 .多烯17 .杀灭；抑制六、问答题1,磺胺类药物的构效关系氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构 体均无抑菌作用。苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑 菌作用降低或完全

37、失去抗菌活性。以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多 数情况下均使抗菌作用基本减弱。磺酰氨基 N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1, N1-双取代物一般丧失活性。N4-氨基若被在体内可转变成游离氨基的取代基替代时，可保存抗菌活性。N1-, N4-均被取代时，若在体内 M-氨基可被释放，仍有 N1- 取代物的活性。例如柳氮磺胺喀咤2.磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯 甲酸（PABA发生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中需要物质， 也是构成体内叶酸辅酶的基来源根基料。PAB

38、A在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶咤焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶咤焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和 PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代 PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢 叶酸，后者进一步合成辅酶 F。辅酶F为DNA合成中所必须的喋吟、喀咤碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不克不及继

39、续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。甲氧节咤使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物 DNA RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。3.4.H N OCH3第一代是以Nalidixic acid 、口比咯酸（Piromidic acid为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐 药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用第二代是以西诺沙星(Cinoxacin )和口比哌酸(PipemidicAcid)为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较 少，在体内较稳定，药物

40、以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染 也有作用。特别是 Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活 性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对 DNA促旋酶的亲合力。现已证实曜诺酮类药 物作用的靶点为 DNAft扑异构酶H又称回旋酶。第三代唾诺酮类抗菌药为在唾诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢 状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、 衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包含绿 脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖甘类抗生素 还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病， 已经成为新一代的抗菌药物，具发展速度极快。较为有代表性的 药物有诺氟沙星 (Norfloxacin )、 环丙沙星(Ciprofloxacin )、依诺沙星(Enoxacin )、培氟沙星 (Pefloxacin )、氧氟沙星(Ofloxacin) 、洛美沙星 (Lomefloxacin) 、氟洛沙星(Fleroxacin) 、妥舒沙星(Tosu