321 辉瑞 斯沃片剂的临床应用

1、斯沃片剂抗感染治疗的临床应用斯沃片剂抗感染治疗的临床应用内容提要 利奈唑胺口服片剂的PK/PD特点 利奈唑胺口服片剂的临床应用产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8%1 产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3%1万古霉素耐药肠球菌(VRE)检出率约2.0%5多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6%2多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48%1甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率63.9%3青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP) 26.5%4关注我国耐药问题，合理使用抗菌药物不断涌现的耐药问题引起全球广泛关注在全球范围内，“ESKAPE*”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因我国耐药形势不

2、容乐观1.王辉等.中华检验医学杂志.2005;28(12):1295-1303 2.庄文平等.中华医院感染学杂志.2006;16(12):1413-14153.朱德妹等.中华抗感染化疗杂志.2005;5(4):195-200 4.佘丹阳等.中华医学杂志.2003;83(5):362-3645.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.ESKAPE*：6种耐药情况极度严峻的细菌的拉丁文名首字母组成的简称：屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoni

3、ae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌( Pseudomonas aeruginosa)及肠杆菌属(Enterobacterspecies)关注抗菌药物的合理应用，遵循基本用药原则2004年2008年2012年2009年 我国卫生部发布了关于实施抗菌药物临床应用指导原则的通知1 卫生部办公厅发布了关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知2 卫生部办公厅发布关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知3 卫生部办公厅发布抗菌药物临床应用管理办法4抗菌药物临床应用管理办法指出，选择适当治疗方案时应遵循以下原则：品种选择：根据病原菌种类、药敏结果选用给药剂量：

4、按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药给药途径：轻症感染口服给药；重症感染/全身性感染初始静脉给药，病情好转及早转口服给药；尽量避免局部应用给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72-96小时1.卫医发2004285号 2.卫办医发200848号 3.卫办医政发200938号 4.卫生部令第84号.尽可能选择口服用药已成为合理使用抗菌药物的重要原则之一1而抗菌药物的选择，要以药代动力学及药效学为依据 药代动力学包括药物吸收、分布、代谢、排泄，通过药代动力学可了解抗菌药物在人体血循环、其他体液和组织中浓度的高低及其持续时间；但药

5、代参数与药物抗菌作用之间的关系并不明确 药效学重要指标包括药物对细菌的最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)；但并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应等只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制订有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效21.卫生部抗菌药物临床应用指导原则.2004.2.汪复主编.实用抗感染治疗学.2012年第二版:103-106正确认识PK/PD，合理选择口服抗菌药物利奈唑胺片剂具有良好的药代动力学特性一项对利奈唑胺的抗菌机制、抗菌谱、药代动力学特征、临床应用等的综述，其中研究：给予利奈唑

6、胺600mg，iv或po，q12h治疗，以及 给予利奈唑胺400mg片剂， q12h治疗，对比多次给药后药代动力学参数Stevens DL et al.Expert Rev Anti Infect Ther.2004;2(1):51-9.参数利奈唑胺片剂600mg(平均值标准差)利奈唑胺注射液600mg(平均值标准差)利奈唑胺片剂400mg(平均值标准差)Cmax(mcg/ml)？21.25.7815.12.5211.04.37Cmin(mcg/ml)6.152.943.682.363.082.25Tmax(hr)1.030.620.510.031.120.47AUC（mgch/ml)138.

7、042.189.731.073.433.5Half-life(h)5.402.064.801.704.691.07Clearance(ml/min)80291234011049Cmax ：血药峰浓度；Cmin：血药谷浓度；Tmax：达峰时间AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入体循环药物的相对量Half-life：消除半衰期；Clearance：总体清除率，单位时间内有多少分布容积的药物被清除利奈唑胺片剂的药代动力学特性与注射液相当利奈唑胺口服生物利用度高 G French.Int J Clin Pract.2001;55(1):59-63.利奈唑胺血浆浓度（mg/l）口服375mg(n=

8、12)静注375mg(n=12)给药后时间（小时）利奈唑胺的口服生物利用度近100%，且口服利奈唑胺与注射液相比血药峰浓度和血浆清除率一致，两种剂型之间可以随意转换接受了375mg利奈唑胺单剂口服或静注的健康受试者的平均血浆浓度（标准方差）口服利奈唑胺具有较高的组织浓度肺上皮衬液(ELF)一项前瞻性，开放性研究，入选25名健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次， 共给药5剂，确定稳态肺内浓度和药动学参数Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46(5) :1475-1480给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度

9、(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.54.9 64.333.14.158小时33.03.5312小时10.22.3 24.313.32.3824小时6.04.2248小时0.8 3.50研究显示：健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次， 共给药5剂后，肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度值高Gee T et al. Antimicrob Agents Chemother.2001;45(6) :1843-1846给药后时间(小时)炎性水泡浓度 血清浓度 平均浓度(ug/mL)4ug/mL金葡菌MIC90一项对8例健康志

10、愿者，口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共5剂，利用高效液相色谱法对利奈唑胺在血浆和炎性水泡液中浓度进行检测口服末剂药物12h内，利奈唑胺在炎性水泡液中浓度始终高于对金葡菌MIC90口服利奈唑胺具有较高的组织浓度炎性水泡液AUC/MIC是评估利奈唑胺疗效的PK/PD指标汪复主编.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2012年第二版:104杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性药物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物TMIC-内酰胺类，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC2

11、4/MIC阿齐霉素、克雷霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、克林霉素、利奈唑胺等利奈唑胺 AUC/MIC达80-120即可获得良好细菌清除率利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好细菌清除率Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23.细菌清除可能概率1.00.20 0 10 20 30 治疗天数(天)AUC/MIC105(n=40)AUC/MIC105(n=29) P=0.0180菌血症下呼吸道感染利奈唑胺AUC/MIC24 100临床疗效卓越口服或静脉利奈唑胺治疗菌血症、下呼吸道感染

12、时，利奈唑胺 AUC24/MIC 100时，临床疗效更佳卓越Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23临床治愈可能概率 AUC/MIC菌血症下呼吸道感染10 100 1000 利奈唑胺AUC24/MIC 100细菌清除率高口服或静注利奈唑胺治疗菌血症、下呼吸道感染、皮肤软组织感染时，利奈唑胺 AUC24/MIC 100时，细菌清除率高Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23菌血症(n=68)下呼吸道感染(n=11)皮肤及软组织感染(n=36)临床治愈可能

13、概率 利奈唑胺口服给药后具有良好的药代动力学特点，可有效穿透机体感染部位(包括血脑屏障)，且组织浓度高；因此，口服利奈唑胺治疗常见感染性疾病具有同样显著的临床疗效内容提要 利奈唑胺口服片剂的PK/PD特点 利奈唑胺口服片剂的临床应用医学综述,2008,14(9):1387-1389序贯疗法的分类序贯治疗序贯治疗（狭义）（狭义）转换疗法转换疗法降级疗法降级疗法后继疗法后继疗法同一药物同一药物不同不同剂型间的转换剂型间的转换, ,即由静脉给药即由静脉给药变为口服变为口服, ,其药其药效不变。效不变。如：静脉滴注如：静脉滴注阿莫西林阿莫西林, ,待症待症状好转后改为状好转后改为口服阿莫西林口服阿莫西

14、林不同药物不同药物间的间的转换转换,一般是一般是同一级抗生素同一级抗生素不同药物之间不同药物之间的转换的转换如：静脉滴注如：静脉滴注头孢菌素改为头孢菌素改为口服红霉素口服红霉素从高一级抗生从高一级抗生素转为低一级素转为低一级抗菌药物抗菌药物,如：静脉滴注如：静脉滴注第第3代头孢菌代头孢菌素素,病情好转后病情好转后改为改为2 代头孢代头孢菌素等菌素等同级或不同级同级或不同级别的抗生素由别的抗生素由静脉给药转变静脉给药转变为口服给药为口服给药,其疗效可以不其疗效可以不变变,也可以下也可以下降降层流疗法层流疗法由由(多种多种)广谱广谱抗生素静脉给抗生素静脉给药转变为药转变为(单一单一)窄谱抗生素静窄

15、谱抗生素静脉或口服给药脉或口服给药序贯疗法的要求抗菌药物应有良好的药物动力学特性 口服吸收好口服吸收好口服抗生素必须吸收良好,有足够高的生物利用足够高的生物利用度度( 90% ) 。在口服一定的剂量后能够达到与静脉给药接近的血药浓度,这样才能够达到杀灭或抑制细菌的目的 体内良好的分布特性体内良好的分布特性口服口服抗生素应该与静脉抗生素有相同静脉抗生素有相同或相似的分布或相似的分布,在感染部位能达到有效的抑菌或杀菌浓度； 同时在体内有比较低的血浆蛋白结合力 在体内代谢少在体内代谢少如果抗生素主要以原形发挥抗菌作用,那么在体内代谢越少越好;同时代谢少对肝脏的毒性也小。但在体内主要以代谢产物发挥抗菌

16、作用的抗生素例外 半衰期长半衰期长抗生素后效应抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)抗菌谱和抗菌活性大致相同抗菌谱和抗菌活性大致相同医学综述,2008,14(9):1387-1389Gavin D, et al. Current Opinion in infectioous diseases, 2000,13:599-607序贯疗法的要求 最佳为同一种抗生素的序贯最佳为同一种抗生素的序贯 若因缺乏同种抗生素的口服剂型时，替换的药若因缺乏同种抗生素的口服剂型时，替换的药物需要具备以下特征：物需要具备以下特征： 至少50%口服吸收 能够在病变部位提供足够的药物浓度

17、类似的抗菌谱和临床疗效可以序贯的药物 许多抗生素均同时存在静脉和口服制剂，且口服吸收良好 右表为可以序贯治疗的药物的口服生物利用度、每日服药频次和抗菌谱Gavin D, et al. Current Opinion in infectious diseases, 2000,13:599-607静脉注射利奈唑胺什么时候可以转换为口服？临床症状患者口服吸收状态体温24小时持续38白细胞计数正常无原因不明的心动过速(心率100次/min)对利奈唑胺敏感（如微生物学检查呈阳性）无脓毒血症能耐受口服液体无影响口服吸收的相关因素（如恶心、腹泻、胃肠外科手术等在未来36小时内无外科手术计划可进行静脉注射-口

18、服转换的患者类型Desai M et al. BMC Infectious Diseases 2006; 6:94.48小时无发热能正常进食无需接受利奈唑胺静脉注射身体能自理或能够在家进行家庭护理口服利奈唑胺片剂治疗的患者符合以下条件时，可出院治疗Desai M et al. BMC Infectious Diseases .2006; 6: 94.口服利奈唑胺治疗患者可出院标准利奈唑胺口服给药，临床治疗成功率高2013年一项荟萃分析显示：口服、口服/静注、静注口服利奈唑胺治疗感染的临床成功率高倾向利奈唑胺倾向万古霉素倾向利奈唑胺倾向万古霉素一项来自利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA的随机对照试验

19、的荟萃分析。 Stevens等采取静注口服利奈唑胺序贯治疗，Weigelt等口服或静注利奈唑胺治疗，Sharpe等口服利奈唑胺治疗，Kohno等口服或静注利奈唑胺治疗， Itani等口服或静注利奈唑胺治疗（万古霉素用法用量：iv,每次1g或15mg/kg，q12h）A：试验治疗随访；B：治疗结束An MM et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(5):426-33利奈唑胺静脉口服序贯治疗cSSTI临床疗效显著临床治愈率(%)279/400272/419264/298259/302126/143130/151P=0.141P=0.300P=0.60695%CI

20、(-1.58,11.25)95%CI(-2.5,8.2)95%CI(-5.6,9.7)Stevens DL et al.Antimicrob Agents Chemother.2000;44(12):3408-13一项随机，双盲，多中心临床研究，比较利奈唑胺和苯唑西林-双氯西林治疗cSSTi患者的临床疗效和安全性。给药方式为：利奈唑胺600mg，iv，q12h，患者症状改善后转为利奈唑胺600mg，po,q12h；苯唑西林2g，iv，q6h，患者症状改善后转为双氯西林500mg，po，q6h利奈唑胺静脉口服序贯治疗复杂性皮肤及软组织感染(cSSTI)的临床治愈率高意向治疗人群*：接受至少一剂双

21、盲试验药物临床可评估人群*：意向治疗人群中符合以下标准：（1）在研究中没有接受伴随抗生素治疗（除氨曲南以外）（2）接受了至少7天24剂试验药物（排除无任何理由而不是因无疗效而终止治疗的患者）（3）从始至终接受了至少80%的规定的试验药物，并且在治疗7天内没有连续缺失两剂以上（4）在随访期间有一次基线后评估（治疗15至21天后）微生物可评估人群*：包括了临床可评估人群中：感染部位或血培养明确检测出在基线对试验无耐药的病原体的患者利奈唑胺口服给药，治疗MRSA所致cSSTI临床疗效好百分比(%)P=0.015研究显示：口服利奈唑胺治疗MRSA引起的复杂性下肢皮肤及软组织感染(cSSTI)患者的临床

22、治愈率高，且显著优于万古霉素(P=0.015)治愈：温度正常，存在肉芽或伤口愈合，疼痛缓解，红斑、水肿、硬结、颜色消失或减少；溃疡可能仍然存在，但病变未感染改善：2个临床症状缓解 ；失败：症状和体征未见好转或进展；出现的革兰阳性菌感染新症状；或因不良事件无法完成研究一项来自美国的研究，入选60例下肢感染MRSA的cSSTI成年患者，随机分为利奈唑胺组(n=30)，600mg，po，q12h，万古霉素组(n=30)，1g，iv，q12h，疗程7-12天。旨在评价两种治疗方式的临床结果和经济学结果Sharpe JN et al.Am J Surg.2005;189(4):425-8(n=30)(n

23、=30)利奈唑胺口服给药，治疗MRSA所致cSSTI微生物疗效好研究同时还显示：口服利奈唑胺治疗MRSA引起的下肢cSSTI患者的细菌清除率高，且无复发感染患者百分比(%)P=0.052(n=30)(n=30)一项来自美国的研究，入选60例下肢感染MRSA的cSSTI成年患者，随机分为利奈唑胺组(n=30)，600mg，po，q12h，万古霉素组(n=30)，1g，iv，q12h，疗程7-12天。旨在评价两种治疗方式的临床结果和经济学结果Sharpe JN et al.Am J Surg.2005;189(4):425-8利奈唑胺静脉口服序贯治疗VAP患者具有良好的临床疗效治疗结束时临床应答率

24、(%)感染MRSA的VAP患者抗菌治疗治疗结束时，利奈唑胺组临床应答率高一项前瞻性，随机，开放标签，比较对照，多中心研究，入选2002年11月-2005年1月期间的149例疑似感染MRSA的VAP患者，主要比较早期微生物结果，次要比较治疗结束时的临床应答率，住院时间及经济学。利奈唑胺组：600mg，iv，q12h，治疗4天或支气管镜检后，口服利奈唑胺片，600mg，q12h，或粉碎后鼻饲治疗；万古霉素组：1g，iv，q12h，连续治疗7-14天Wunderink RG et al.Chest.2008;134(6):1200-7P=0.37595%CI：-16.6,44.0口服序贯治疗患者获益

25、更多早日将静脉注射治疗转换为等量的口服利奈唑胺进行治疗，给医院和患者都带来益处 减少静脉注射治疗持续时间1、2、3 减少治疗总费用4、5 减少潜在的相关感染5 缩短住院时间，给患者提供早日出院回家的机会1、2、3 提高患者舒适度和用药灵活性5 节省护理时间5适当的口服制剂能使静脉注射存在高风险的患者获益，如老年患者6、71.Itani KMF et al.Am J Surg 2010;199(6):804-816 2.Li ZMet al.Pharmacotherapy.2001;21(3):263-2743.Li JZ et al.Surg Infect(Larchmt).2003;4(1)

26、:57-70 4.Schurmann D et al.Eur J Health Econ.2009;10(1):65-79.5.Sevinc F et al.J Antimicrob Chemother .1999;43:601-606. 6.MacGregor R &Graziani AL.Clin Infect Dis. 1997;24:457-467.7.Whitson M.J Intraven Nurs .1996;19(5):251-255.口服利奈唑胺治疗，减少患者再次住院或需急救的机率P0.001P0.001(n=2123)(n=5503)(n=1279)研究显示：较静注

27、万古霉素或静注达托霉素而言，SSTI患者口服利奈唑胺治疗再次住院或需要急救的机率明显更小一项来自美国的研究，入选2007年3月1日到2010年3月1日期间，在药店或医院购买并接受口服利奈唑胺、静注万古霉素、静注达托霉素治疗的成年SSTI患者，随访45天，比较三组医疗资源应用的差异，如急诊就诊、再住院、门诊就诊等Barron J et al.Manag Care. 2012;21(9):44-52百分比(%)口服利奈唑胺治疗，有效缩短MRSA感染治疗时间口服利奈唑胺治疗MRSA引起的复杂性下肢皮肤及软组织感染(cSSTI)患者的住院时间较万古霉素组显著平均缩短3天(P=0.003)1利奈唑胺静脉

28、-口服序贯治疗MRSA的肺炎患者在机械通气时间、住院时间和ICU停留时间数值上均短于万古霉素治疗患者2(n=30)(n=20)平均时间(天)1.Sharpe JN et al.Am J Surg.2005;189(4):425-8 2. Wunderink RG et al.Chest.2008;134(6):1200-7口服利奈唑胺治疗，显著降低MRSA感染cSSTI患者治疗费用P0.001治疗费用(美元)Sharpe JN et al.Am J Surg.2005;189(4):425-8项来自美国的研究，入选60例下肢感染MRSA的cSSTI成年患者，随机分为利奈唑胺组(n=30)，60

29、0mg，po，q12h，万古霉素组(n=30)，1g，iv，q12h，疗程7-12天。旨在评价两种治疗方式的临床结果和经济学结果(n=30)(n=30)感染MRSA的cSSTI门诊患者，口服利奈唑胺较静注万古霉素而言，显著降低治疗费用(P0.001)利奈唑胺临床治疗的安全性好通过大量的临床研究经验证明，斯沃一般耐受性良好纳入超过2000位成年患者接受斯沃推荐剂量治疗28天，进行安全性评估只有大约3%的患者因为药物相关性不良反应事件终止治疗一般不良反应事件ZYVOXSummary of Product Characteristics .2010.不良反应发生率（%）摘自斯沃产品特性总结，大约有2

30、2%患者发生不良反应事件IDSA MRSA指南推荐利奈唑胺片剂治疗感染性疾病指南疾病推荐利奈唑胺片剂皮肤软组织感染成人：利奈唑胺600mg po /iv bid儿童：利奈唑胺600mg po /iv bid(12岁)或利奈唑胺10mg/kg po /iv q8h(12岁)肺炎利奈唑胺600mg po /iv bid骨髓炎、脓毒性关节炎*利奈唑胺600mg po /iv bid脑膜炎、脑脓肿、硬脑膜下积脓、硬脊膜外脓肿等*利奈唑胺600mg po /iv bidCatherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.*利奈唑胺

31、说明书中无该适应症指南疾病推荐利奈唑胺片剂HAP、VAP氨基糖苷类+利奈唑胺，利奈唑胺口服剂型与针剂生物利用度相当，临床应答率及胃肠道功能良好患者可使用利奈唑胺口服治疗美国2005年ATS-IDSA指南ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.ATS 指南推荐利奈唑胺片剂治疗感染性疾病指南疾病推荐利奈唑胺片剂糖尿病性溃疡口服治疗：阿莫西林-克拉维酸TMP-SMX或(环丙沙星或左氧氟沙星或莫西沙星)+利奈唑胺感染性滑囊炎万古霉素1g IV q12h或利奈唑胺600mg po bid胸骨/术后不伴有供血不足的感染性骨髓炎利奈唑胺600m