第5章 传出神经药物导论

1、 第3章 药物代谢动力学 第2节 药物的速率过程 第4章 传出神经系统药理学概论 目的要求目的要求： 1. 掌握生物利用度、t 1/2、稳态血药浓度、表观分布容积的概念 2. 熟悉时量曲线的意义；掌握传出神经系统递质-受体的类型、分布及其 效应，递质的代谢过程。 3. 熟悉传出神经系统药物的作用方式及其分类。 4.了解0级、1级动力学消除，房室模型。 第三章 药物代谢动力学 第二节 药物的速率过程药物在体内转运或转化过程中，始终伴随着药物体内浓度随时间变化而变化的 动态过程，称药物的速率过程或动力学过程。一血药浓度变化的时间过程 时量曲线 血药浓度随时间的推移而发生变化的规律，称为时量关系。

2、药时曲线：纵坐标是血药浓度，横坐标是时间 药物效应随时间的变化而变化的规律，称为时效关系。 时效曲线：纵坐标是药物效应，横坐标是时间 时量曲线的意义 1. 时量曲线的形态 曲线升段：吸收速度消除速度，反应药物吸收分布的快慢，吸收快，曲线的升段坡度陡。 曲线最高点：吸收速度=消除速度，为高峰浓度。 曲线降段：消除速度吸收速度，反应药物消除的快慢，消除快的药物曲线下降快。 2. 时量曲线的时间段 潜伏期：给药后到开始呈现疗效或达到有效血药浓度的时间，静脉给药一般无潜伏期。 显效时间：药物刚开始产生疗效或刚达到最小有效血药浓度的时间。 达峰时间：药物在体内达高峰浓度的时间。 持续期：药物维持最小血药

3、浓度或基本疗效的持续时间。 残留期：体内药物降至最小有效浓度以下，到自体内完全消除的时间。 3. 曲线下面积（AUC）: 是坐标轴与时量曲线围成的面积。AUC反映进入体循环药物的相对量。 二药动学的基本参数 1.生物利用度（F）：是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。 F=A/D100% , A为吸收进入体循环的药量，D为实际给药总量，用时量曲线下面积表示。 绝对生物利用度（%） 口服等量药物后AUC/静注定量药物后AUC % 当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。相对生物利用度（%） 待测

4、制剂AUC/标准制剂AUC% 2.意义： 生物利用度是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的重要指标。 绝对生物利用度可用于评价同一药物不同给药途径的吸收程度。 相对生物利用度可用于评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况。 生物利用度还反映药物吸收速度对药效的影响，同一药物的不同制剂AUC相等时，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高。 表观分布容积 1.概念：指药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积。 Vd（L） = A（mg）/C（mg/L） 2. 意义： Vd反映所测药物在组织中的分布

5、范围、结合程度的高低。Vd 的大小取决与药物脂溶性和药物与组织的亲和力。 根据Vd可推测药物的分布范围 例如：对于一个70kg体重的正常人， Vd5L，药物主要分布于血浆 Vd10L-20L，药物主要分布于细胞外液 Vd40L，药物主要分布于全身体液 Vd100L-200L，药物主要分布“贮库”，如肌肉或脂肪组织 房室模型 概念：是指定量分析药物在体内动态变化的数学模型。不是解剖学上分隔液体的房室，而是根据药物在体内的转运速率以数学方法划分的药动学概念的房室，是反映药物分布状况的假设空间。 1.一室模型：药物在体内的转运速率高，在全身体液和组织器官中分布迅速达到动态平衡，此时整个机体可视为单一

6、房室，此房室容积即为药物在体内的表观分布容积。 2.二室模型：药物在体内的分布速率不同，吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后再分布到血流较少的组织器官。设想机体由两个互通的室组成： 中央室：包括血液及心、肝、肺、脑、肾等 血流丰富并迅速与血液中药物达到平衡的器官，分布容积小。 周边室：包括肌肉、皮肤、脂肪、骨髓等血流量相对较少且不能立即与血液中药物达到平衡的器官，分布容积较大。 消除动力学 药物自血浆的消除：指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，血药浓度不断衰减的过程。 dC/dtkCn C为血药浓度，t为时间，dC/dt为消除速率，k为消除速率常数，负号表示消除速率随时间而降低。 n

7、1时，一级动力学消除（恒比消除） n0时，零级动力学消除（恒量消除） 1.恒比消除: 单位时间内体内药量以恒定比例消除，又称一级动力学消除。 血中药物消除速率与血药浓度成正比，体内药量未能超过机体的最大消除能力时，如大多数药物在治疗量时的消除，呈恒比消除。 2.恒量消除：单位时间内体内药量以恒量消除，又称零级动力学消除。 血中药物消除速率与血药浓度无关，机体消除功能低下或用药剂量过大超过机体的最大消除能力时，机体消除达饱和，此时药物消除呈恒量消除。 半衰期（t1/2） 半衰期（t12/）：血浆药物浓度下降一半所需的时间。 1.属恒比消除的药物，一次给药后经5个t1/2，药物从体内消除96%以上

8、，即基本消除。 按t1/2长短将药物分类为： 超短效：t1/21h； 短效：t1/21-4h； 中效：t1/24-8h； 长效：t1/28-12h； 超长效：t1/224h 2.属恒比消除的药物，任何途径定时恒量反复多次给药，经5个t1/2，药物在体内可达到稳态血药浓度。 肝功能不全时，t1/2会延长，应调整用药剂量或给药间隔。 3. 属恒比消除的药物，间隔一个t1/2给药时，首剂量加倍，以后用维持量，可在首次给药后迅速达到稳态浓度。 4. t1/2反映药物的消除速度和体内消除药物的能力，可用于计算血药浓度、作用维持时间，确定给药间隔、给药量。 消除率（CL） 消除率（CL）：指单位时间内多少

9、容积血浆中的药物被清除。 CL=Vd K Vd ，表观分布容积。 K，消除速率常数 其单位为ml/min。CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。 CL是肝和肾清除率的总和。 意义：反映肝、肾功能的状态，在肝、肾功能不全时，CL值下降，药物易在体内蓄积。 稳态血药浓度（参照图3-2讲述） 临床治疗需连续多次给药以维持有效血药浓度。当给药速度消除速度时，血 药浓度维持在一个相对稳定的水平，称为稳态血药浓度（Css） 意义： 稳态血药浓度高低与给药总量成正比。 稳态血药浓度波动幅度与给药间隔成正比。 达到稳态血药浓度的时间与t1/2成正比，达到稳态浓度的时间是4-5 个t1/2。

10、 第4章 传出神经系统药理学概论 第第1节：传出神经系统的递质与受体节：传出神经系统的递质与受体 一传出神经的递质与分类一传出神经的递质与分类 传出神经系统传出神经系统 1.自主神经系统：交感与副交感神经自主神经系统：交感与副交感神经 2.运动神经系统运动神经系统 神经递质：当神经冲动到达神经末梢时，在该部神经递质：当神经冲动到达神经末梢时，在该部位释放的化学传递物质。位释放的化学传递物质。 神经递质通过突触间隙，作用于次神经元或效应神经递质通过突触间隙，作用于次神经元或效应器突触后膜上的受体，产生相应的生物效应。器突触后膜上的受体，产生相应的生物效应。 传出神经的主要递质传出神经的主要递质

11、1.乙酰胆碱（乙酰胆碱（Ach） 合成：胆碱乙酰辅酶合成：胆碱乙酰辅酶A 胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶 Ach 贮存：囊泡贮存：囊泡 释放释放: Ca2+ 依赖性过程依赖性过程 胞裂外排：当动作电位到达神经末梢时，可激发细胞外胞裂外排：当动作电位到达神经末梢时，可激发细胞外Ca2+ 内流，进入神经末梢，促使囊泡膜与突触前膜融合内流，进入神经末梢，促使囊泡膜与突触前膜融合而形成裂孔，囊泡内的而形成裂孔，囊泡内的Ach以胞裂外排的方式从裂孔排出以胞裂外排的方式从裂孔排出至突触间隙，与突触后膜上的受体结合，产生相应的效应。至突触间隙，与突触后膜上的受体结合，产生相应的效应。 水解：水解：Ach 胆碱酯酶

12、（胆碱酯酶（AchE） 胆碱胆碱+乙酸胆碱被摄入神乙酸胆碱被摄入神经末梢，作为合成经末梢，作为合成Ach的原料的原料 2.儿茶酚胺类儿茶酚胺类 合成：在去甲肾上腺素能神经内合成：在去甲肾上腺素能神经内 酪氨酸酪氨酸 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 多巴多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 多巴胺多巴胺- 羟化酶羟化酶 NA 去甲肾上腺素去甲肾上腺素N-甲基转移酶甲基转移酶 AD 贮存：囊泡贮存：囊泡 释放释放: Ca2+ 依赖性过程依赖性过程 消除：摄取消除：摄取1 ：大部分靠突触前膜摄取如神经末：大部分靠突触前膜摄取如神经末梢内。梢内。 摄取摄取2 ：小部分被被非神经组织重摄取，最后：小部分被

13、被非神经组织重摄取，最后被被COMT和和MAO灭活。灭活。 传出神经的分类传出神经的分类 根据传出神经末梢释放的递质，主要分为两大类：根据传出神经末梢释放的递质，主要分为两大类： 1.胆碱能神经胆碱能神经 兴奋时末梢释放兴奋时末梢释放Ach，胆碱能神经包括：，胆碱能神经包括： （1）全部交感神经和副交感神经的节前纤维）全部交感神经和副交感神经的节前纤维 （2）全部副交感神经的节后纤维）全部副交感神经的节后纤维 （3）运动神经）运动神经 （4）少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺及骨骼肌血）少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺及骨骼肌血管的部分神经管的部分神经 2.去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神

14、经 兴奋时末梢释放兴奋时末梢释放NA，绝大部分交，绝大部分交感神经节后纤维属于此类。感神经节后纤维属于此类。 二传出神经系统的受体与效应二传出神经系统的受体与效应 胆碱受体：能选择性地与胆碱受体：能选择性地与Ach结合的受体结合的受体 1.M受体受体 分布：主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细分布：主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，若心脏、血管、支气管及胃肠平滑肌、瞳孔括约胞膜上，若心脏、血管、支气管及胃肠平滑肌、瞳孔括约肌和腺体处。肌和腺体处。 2.N受体受体 分布：分布：N1受体受体 分布在神经节，激动时可引起神经兴奋，分布在神经节，激动时可引起神经兴奋，导致节后

15、纤维支配的多种效应器功能改变。导致节后纤维支配的多种效应器功能改变。 N2受体受体 分布在骨骼肌神经肌肉接头（运动终板），激分布在骨骼肌神经肌肉接头（运动终板），激动时引起骨骼肌收缩。动时引起骨骼肌收缩。 肾上腺素受体肾上腺素受体 AD/NA AD/NA 肾上腺素受体肾上腺素受体 产生生物效应产生生物效应 1. 1. 肾上腺素受体（肾上腺素受体（受体）受体） 11受体：分布在皮肤、粘膜及内脏血管平滑肌受体：分布在皮肤、粘膜及内脏血管平滑肌 收缩收缩 也分布于瞳孔开大肌也分布于瞳孔开大肌 瞳孔扩大瞳孔扩大 22受体：分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，受体激动时受体：分布在去甲肾上腺素能神经的

16、突触前膜上，受体激动时 递质释放减少递质释放减少, ,对递质释放产生负反馈调节作用对递质释放产生负反馈调节作用 2. 2. 肾上腺素受体（肾上腺素受体（受体）受体） 11受体：分布于心脏、脂肪等组织，激动时受体：分布于心脏、脂肪等组织，激动时 心脏兴奋、脂肪分解心脏兴奋、脂肪分解 22受体：分布在支气管、血管平滑肌，激动时受体：分布在支气管、血管平滑肌，激动时支气管平滑肌支气管平滑肌松弛、骨骼肌血管及冠状动脉、扩张松弛、骨骼肌血管及冠状动脉、扩张 ; ;突触前膜上也有突触前膜上也有受体，激动受体，激动时对递质释放起正反馈调节作用。时对递质释放起正反馈调节作用。 3. 3. 多巴胺受体（多巴胺受

17、体（DA-RDA-R）：能与多巴胺结合的受体。）：能与多巴胺结合的受体。 D1D1受体：分布于外周组织，激动时受体：分布于外周组织，激动时, ,血管扩张血管扩张 D2D2受体：分布与中枢神经系统受体：分布与中枢神经系统 二受体激动后的信息转运机制二受体激动后的信息转运机制 1.与与G蛋白偶联蛋白偶联 M受体、受体、受体、受体、受体激动后受体激动后 改变某些酶活性改变某些酶活性 影响影响第二信使的形成第二信使的形成 （cAMP、IP3、DAG、Ca2+） 产生相应生物学效应产生相应生物学效应 2.与离子通道相偶联与离子通道相偶联 N受体为配体门控通道型受体受体为配体门控通道型受体 Ach N受体

18、受体 使配体门控离子通道开放使配体门控离子通道开放 细胞外细胞外Na+、Ca2+ 进入细胞进入细胞 形成动作电位形成动作电位 N1受体激动后受体激动后 产生兴奋性突触后电位产生兴奋性突触后电位 达到一定阈值达到一定阈值后，形成动作电位后，形成动作电位 沿轴突下传沿轴突下传 完成神经节的信息传递完成神经节的信息传递 N2受体激动受体激动 产生终板电位产生终板电位 激发肌细胞兴奋收缩偶联激发肌细胞兴奋收缩偶联过程，引起骨骼肌收缩过程，引起骨骼肌收缩 第二节第二节 传出神经系统药物作用方式传出神经系统药物作用方式与分类与分类 一传出神经系统药物作用方式一传出神经系统药物作用方式 直接作用于受体直接作用于受体 药物直接与受体结合而产生药理效应。药物直接与受体结合而产生药理效应。 影响神经递质影响神经递质 影响神经递质的合成、转化、贮存或释放影响神经递质的合成、转化、贮存或释放 二传出神经系统药物的分类二传出神经系统药物的分类 主要按其作用性质和对不同