细菌耐药性机制与抗菌药物的合理使用 ppt课件

1、l1929年Fleming发现青霉素并随后由Florey和Chain用于临床而获得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来，它使人类的平均寿命延伸了15年以上。但是，随着青霉素的广泛运用，发现了耐药菌的产生。1941年用2万单位青霉素可以控制的感染逐渐上升到用20万、100万甚至更高的单位才干控制，人们第一次把细菌耐药性的问题提到重要的日程。l科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力地处理了当时的细菌耐药性问题。但是，随着更多的抗生素特别是第二代和第三代头孢菌素的广泛运用，产生了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methi cillin resistant Staphylococcusaureu

2、s，MRSA)，它对许多抗生素产生耐药性。细菌耐药性问题又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的开发和MRSA的出现都是抗生素化疗史上的艰苦事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。l自从临床上出现了MRSA和其他耐药菌，使人们的生命遭到了严重的要挟，人类的寿命又有能够被缩短。据统计，1992年美国13 000人死于耐药菌的感染， 2019年在临床发现的葡萄球菌有96是耐药菌，2019年60万耐药菌感染病人的医疗费添加370万美圆。国内的有关资料阐明，2019年的MRSA出现频率比 2019年高3倍，青霉素耐药肺炎链球菌(penicillin resistant Streptococcusp

3、neu moniae，PRSP)的出现频率高达30。一度被以为不治之症的结核病曾用链霉素治愈，后来出现的一些耐药菌又被随之开发的利福平类治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医生难以对付的“超级细菌。 l细菌耐药性变异的趋势近年降临床上发现的耐药细菌的变化有以下6个主要表现：1耐甲氧西林的金葡菌MRSA感染率增高；2凝固酶阴性葡萄球菌CNS引起感染增多；3耐青霉素肺炎球菌PRP在世界范围，包括许多国家和地域传播；4出现耐万古霉素屎肠球菌VRE感染；5耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌PRS的出现；6产生超广谱-内酰胺酶ESBL耐药细菌变异。 l可以

4、毫不夸张地说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命安康所构成的要挟绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。战胜细菌耐药性的途径，一是要制定一系列的措施，防止由于滥用抗生素而呵斥耐药菌的快速和广泛地出现，二是要根据细菌产生耐药性的作用机制，不断研讨开发新的抗菌药物，有效地控制日益严重的耐药菌感染的问题。以下我们将对细菌耐药性机制和抗菌药物的合理用药问题分别加以论述。l细菌对抗菌药物的耐受性机制就目前的研讨结果来看主要有四种：l(一细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性；l(二) 抗生素作用的靶位(如核糖体和核蛋白)由于发生突变或被细菌产生的某种酶修

5、饰而使抗菌药物无法发扬作用，以及抗生素作用的靶酶(如青霉素结合蛋白和DNA促旋酶)的构造发生改动使之与抗生素的亲和力下降；l(三)由于细菌细胞膜浸透性的改动或其他有关特性的改动，如细菌菌膜(biofilm)的构成而使抗菌药物无法进入胞内；l(四)细菌具有一种依赖于能量的自动转运(activeefflux)机制，即它可以将曾经进入胞内的药物泵至胞外。l以下图所示为药物进入细菌胞内的途径和细菌对抗菌药物产生耐药性的各种能够机制。 l灭活酶有两种：一是水解酶，如内酰胺酶可水解内酰胺类抗菌药物活性分子从而使细菌具有耐药性；二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使其不易与

6、细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。细菌经过产生灭活酶来破坏进入胞内的各种抗菌药物是大多数耐药菌所具有的耐药机制。下面将分述几种细菌产生的灭活酶。l内酰胺酶l内酰胺酶是一大类可以破坏具有内酰胺构造抗生素的灭活酶。 内酰胺酶可水解内酰胺类抗菌药物活性分子从而使细菌具有耐药性。具有不同特性的内酰胺酶细菌对不同构造的内酰胺抗生素的耐受性不同。在所研讨的革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、分枝杆菌中都发现有不同特性的内酰胺酶。l根据细菌对内酰胺类抗菌药物产生耐药的这一机制进展新药研讨的战略已获得显著效果的有两个。一是思索挑选具有对内酰胺酶稳定的化学构造的药物，从而得到了一系列对不同内酰胺酶具有不同耐受

7、程度的新的内酰胺类抗菌药物如甲氧西林、苯唑青霉素、双氯青霉素等。二是挑选对内酰胺酶具有抑制造用的酶抑制剂，以使那些对这类酶不太稳定的药物在酶抑制剂存在的条件下发扬作用。l氨基糖苷类抗生素钝化酶l与内酰胺酶一样，很多对氨基糖苷类抗生素产生耐药的细菌其主要耐药机制是产生多种不同性质的钝化酶。但与内酰胺酶水解内酰胺类抗菌药物活性分子的作用机制不同，氨基糖苷类抗生素钝化酶的作用机制是对这些抗菌药物分子中某些坚持抗菌活性所必需的基因进展修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶或氨基糖苷核苷转移酶和氨基糖苷磷酸转移酶等。lMLS类抗生素钝化酶lMLS

8、类抗生素即为大环内酯类-林可霉素-链阳性菌素类抗生素，这类抗生素虽然在化学构造上的差别很大，但其对细菌的作用机制根本一样，因此通常归为一类抗生素加以表达。曾经发现了很多作用于MLS类抗生素活性分子的钝化酶。在乳酸杆菌中发现有大环内酯类抗生素钝化酶存在，但其作用机制和相应的基因构造等还了解得不多。虽然这些钝化酶在细菌对MLS类抗生素产生耐药性方面起着一定的作用，但细菌对这类抗生素产生耐药性的主要缘由是由于其作用靶位被改动或修饰所致将在下面章节引见。因此，利用这种耐药性机制进展新药研讨的报道并不多见。l其他一些钝化酶l细菌也产生对其他一些抗菌药物作用的各种不同的钝化酶，其中早期研讨得到最多的是氯霉

9、素钝化酶，O-酰基转移酶。最近研讨发现有另外一类被称之为XATs的氯霉素酰基转移酶，该酶除了可以酰化氯霉素外，对具有羟基的不同构造的化合物都具有酰化作用。l抗菌药物作用靶位被改动或修饰是细菌对抗生素产生耐药性的另外一种主要的作用机制。这里所指的靶位主要包括抗生素与之结合发扬作用的细菌核糖体和被抗生素直接抑制的某些酶类或有关的蛋白等，这些酶和蛋白通常被称之为靶酶或靶蛋白 。l曾经研讨清楚：内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(penicil1in-bondingproteins，PBPs)、氨基糖苷类和四环类抗菌药物的作用靶位为50S核糖体，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为30S

10、核糖体、利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶，喹诺酮类的作用靶位为DNA螺旋酶，磺胺类的作用靶位为二氢叶酸(dihydropteroate)合成酶和二氢叶酸复原酶，万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D丙氨酰D丙氨酸的游离羧基。这些作用靶位构造的细微变化都有能够产生很高的耐药性。以下图可以清楚的显示不同药物的作用靶位。l一抑制细胞壁合成：环丝氨酸、万古霉素等；2一DNA促旋酶抑制剂：喹诺酮类； 3一RNA聚合酶抑制剂：利福平； 450S蛋白质合成抑制剂：大环内酯类、氯霉素、林可霉素类； 530S蛋白质合成抑制剂：四环类、大观霉素、氨基糖苷类； 6一tRNA合成抑制剂：Mupiroc

11、in； 7一氯霉素酰基转移酶； 8一抑制细胞膜合成：多粘菌素类； 9一细胞周质空间：内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶； 10抑制叶酸代谢：磺胺类。 THFA：四氢叶酸；DHFA：二氢叶酸。 l药物作用的靶酶靶蛋白被修饰或改动所产生的细菌耐药性l有些细菌对抗菌药物的耐药性是由于这些细菌获得了一种可以编码产生新的抗菌药物作用的靶酶基因，这种具有新特性的靶酶与抗生素的亲和力往往比正常靶酶要低得多。如内酰胺类抗生素耐药的细菌除了由于产生大量的内酰胺酶使进入胞内的抗生素被破坏所致外，还可由于青霉素结合蛋青丝生了改动使其与这类抗生素的亲和力降低，或者出现了新的青霉素结合蛋白所致。l药物作用靶核糖体被修饰或改动所

12、产生的细菌耐药性l细菌经过改动或修饰药物作用的靶核糖体，使其某些碱基发生突变或是使与核糖体结合的核蛋白该蛋白起到稳定核糖体的三维构造的某些氨基酸发生突变，导致药物无法与其结合而发扬抑制细菌蛋白合成的作用从而产生耐药性。链霉素作用于核糖体30S亚基，导致基因密码的错读，引起mRNA翻译起始的抑制和异常校读。大量研讨阐明编码S12核糖体蛋白的rplS基因及编码16S rRNA的rrs基因突变都会使核糖体靶位点改动，使细菌对链霉素产生显著程度的耐药。 l抗生素产生菌的抗性机制l抗生素产生菌对本身产物产生抗性的机制与普通病原菌产生抗性的机制一样，一个重要的缘由是由于其作用靶位核糖体或核蛋青丝生变异所致

13、。l大多数细菌对某种抗菌药物或对多种抗菌药物的抗性具有多种耐药机制。从已有的研讨来看，细菌产生钝化酶的耐药机制和靶位改动产生的耐药机制往往具有特异性，而由于细菌细胞膜浸透性改动或是细菌菌膜的构成所产生的耐药机制往往特异性较差。l细菌外膜浸透性降低的耐药机制l细菌的细胞膜使它们与环境隔离并获得个性。与其他生物膜一样：细菌细胞膜是一种具有高度选择性的浸透性屏障，它控制着胞内外的物质交流。一些具有高浸透性外膜的对抗菌药物原来敏感的细菌可以经过降低外膜的浸透性而开展成为耐药性，如原来允许某种抗菌药物经过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道封锁或消逝，抗菌药物无法进入细菌胞膜内发扬作用从而产生很

14、高的耐药性。l革兰氏阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；绿脓杆菌和其他革兰氏阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改动引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药；细菌对四环素耐药主要由于所带的耐药质粒可诱导产生三种新的蛋白，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。革兰氏阴性杆菌对氨基甙类耐药除前述产生钝化酶外，也可由于细胞壁水孔改动，使药物不易浸透至细菌体内。l细菌菌膜构成的耐药性机制l细菌构成菌膜而产生耐药性是一种群体维护机制，其研讨只是最近刚刚开场。l细菌菌膜的构成机制l虽然至今为止对细菌菌膜构成机制并为完全了解，但就目前的研讨结果可以以为：由鞭毛介导的运动和

15、或由纤毛介导的运动促使革兰氏阴性菌接触外表和沿着外表方向运动，是菌膜构成的初始阶段；细胞外表蛋白黏附和外聚多糖exopolysaccharide, EPS)在建立细胞和外表间的交互作用中起着重要作用；另外，外部环境和细菌的信号分子在启动菌膜构成和开展复杂的菌膜三维机构中起着重要 作用。l细菌菌膜的构成特性l已有的研讨阐明细菌菌膜构成具有以下一些特性：1)菌膜容易在惰性外表或是坏死组织以及体内医疗安装如子宫内避孕器等上构成；2)菌膜也能在活组织上构成，如心内膜；3)菌膜构成速度缓慢，因此由菌膜引起的感染所出现明显病症的时间较长，但一旦包裹在菌膜内的细菌大量释放，那么可以引起急性感染，这时的菌膜可

16、以以为是急性感染的病灶；4)构成菌膜的细胞可以释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在菌膜内的细菌，反而能够引起周围免疫系统的破坏，即使对个别具有很好的细胞免疫和体液免疫反响的情况，宿主防卫系统也很难来处理由细菌菌膜引起的感染。l抗菌药物可以改善由菌膜中释放出的细菌引起的体症，但很难杀灭菌膜。因此，由细菌菌膜引起的感染往往有复发病症，假设宿主免疫系统不能迅速的去除从菌膜内释放的细菌，那么会引起急性感染，从而可以将菌膜看成是一个急性感染源。要彻底处理细菌菌膜的感染，看来目前只能经过外科手术将菌膜构成的植入物或组织移出。l菌膜产生的耐药机制l目前对细菌菌膜产生的耐药机制的研讨还不很深化，

17、主要有以下几种解释：1抗菌药物不能透过整个菌膜，因此难以对包裹在菌膜深处的细菌发扬作用；2菌膜对抗菌药物敏感性降低，其缘由在于细菌构成菌膜后处于营养限制形状，其代谢才干极低，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3推测在菌膜内的细菌具有一种独特的生物学特性，从而可以抵御抗菌药物的作用。l自动药物转运active drug efflux)或称外泵系统efflux pump system)耐药机制的研讨源于20世纪80年代关于大肠埃希氏菌对四环素耐药机制的研讨，随后是金黄色葡萄球菌对镉耐受性机制的研讨。l细菌自动药物转运系统根据其超分子构造、机理和顺序的同源性等可以将其分为四类：第一类为主

18、要易化major facilitator, MF)家族,与哺乳动物的葡萄糖易化转运器具有同源性； ；第二类为耐药小节分裂resistance nodulation-division, RND)家族，它也包括转运钙离子、镍离子的转运器；第三类为链霉素耐药或葡萄球菌多重耐药家族,由比较小的含有四个跨膜螺旋的转运器组成； ；第四类为ABC(ATP-binding cassette, ATP结合盒转运器。细菌经过外泵系统的作用将曾经进入胞内的药物泵至胞外从而产生耐药性。l根据细菌耐药机制外泵系统(efflux)，研制出新一类外泵抑制剂(efflux pump inhibitor, EPI)由美国Mic

19、rocide公司和日本第一制药研制胜利的具二肽酰胺构造的小分子化合物(MC-207110)，可对临床常见的具多重耐药外泵机制的绿脓杆菌、金葡、肠球菌、G-等耐药菌能显著抑制其外泵机制。该化合物本身几无抑菌作用，其MIC256g/ml，但与氟喹诺酮、大环内酯、-内酰胺类抗生素合用可显著提高其对由因外泵系统产生的耐药菌的作用。当与抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可添加对因外泵机制耐药的白色念珠菌的作用。EPI(外泵抑制剂)是初次在国际上报道，该类抑制剂的出现必将像-内酰胺酶抑制剂一样会使因细菌外泵作用而无效的各类抗生素有一个重新发扬作用的新时代，对具外泵机制的耐药菌是一个打击。 l对细菌耐

20、药性的正确评价和对付耐药菌的根本战略l一、对细菌耐药性的正确评价l二、细菌对抗菌药物产生耐药性的预测l三、对细菌耐药性认识的误区l四、控制细菌耐药性的战略l五、对已存在的细菌耐药性的控制l六、潜在的诊所细菌耐药性l细菌耐药性是一个全球关注的热点。细菌耐药性，可分为绝对耐药性(absolute resistance)和获得性耐药(acquired resistance)。绝对耐药性是指一种抗生素的天然谱(natural spectrum)，获得性耐药就是绝大多数人所指的耐药性，即以前对某种细菌有效的抗生素后来出现了耐l 药性。 l细菌对抗菌药物产生耐药性的预测不能够从研讨人员的有关分析中来获得，

21、也不能够从这类药物的类别来预测细菌的耐药性。每一类抗生素中总有一些不产生耐药性的和一些会引起耐药的种类。有些抗生素即使用很少的剂量，也会产生耐药性，有些那么相反。同样，老的和新的抗生素二者之间也都存在耐药性问题。并非老的就会产生耐药性，而新的就不会产生耐药性。在运用普通剂量时，抗生素的运用时间不能预测细菌对一个特殊抗生素的潜在的耐药性(resistance potentia1)l根底研讨任务者对细菌所具有的不同的耐药机理非常感兴趣，而临床医生那么不去思索，诸如青霉素耐药菌的机理是青霉素结合蛋白的改动，还是细胞浸透性屏障或是细菌产生内酰胺酶。临床治疗的失败往往是由于某一特殊的病原菌具有绝对耐药性

22、所致。相对耐药性对于临床来讲不存在什么问题，由于只需运用足够剂量的抗生素，体内的这些细菌通常是可以被控制的。 l l l 临床上最普遍的对细菌耐药性了解的错误概念是：细菌耐药性与抗菌药物剂量的滥用有关。根据这一错误概念就引出了这样一个问题：即为了延伸抗生素的有效性，必需限量运用。但有充分的例子阐明现实并非如此。假设运用有能够产生高耐药性的抗生素，那么其耐药性将更严重。而像头孢噻肟这样的抗生素已被运用了将近30年，其耐药性却无明显添加。这对除头孢他啶以外的第三代头孢类抗生素也一样，如头孢唑肟、头孢哌酮、头孢曲松。除阐明有耐药问题的头孢他啶外，有些医疗中心限制运用第三代头孢类抗生素，由于他们以为作

23、为同一类抗生素，它们与耐药性有关。显然，假设仅仅由于一类中的一个抗生素与耐药有关而推测一切这一类的抗生素与耐药有关是毫无意义的。l头孢他啶是第三代头孢中独一需限制运用的一种抗生素，由于它的运用与铜绿假单胞菌耐药性的开展以及 MRSA的出现有关。经过几十年的广泛运用头孢类抗生素后，再来限制运用那些与耐药性开展无关的头孢类抗生素几乎是没有意义的。呋喃妥英是另一个例子，即经过30多年的广泛运用至今没有发现与运用该药物有关的耐药性问题。l l要对付耐药性问题，重要的是有一个监察系统，这个监察系统可以阐明耐药菌问题的程度。控制感染的有效方法是限制高耐药性定植菌在同一病人中的数量，以及控制耐药菌在各科室或

24、病房之间的传播。两者同样是很重要的。对这种传染性疾病应采取会诊，其控制的方法是运用限定的处方(restricted formulary)，否那么也将是无效的控制方法。运用严厉限定的处方是减少革兰氏阴性菌高耐药菌出现的关键。具有高潜在耐药性的抗生奉是必需严厉限制运用的一类抗生素。 l总之，在普通医院内用限定处方时首推限制运用头孢他啶、环丙沙星、亚胺配能、万古霉素这些抗生素，这样可以有效地阻止高耐药菌的出现。l 除经济和副作用等的缘由外，那些很少或是没有潜在性耐药的抗生素应不遭到限制运用。由于这样的抗生素即使在高剂量、长时间运用的情况下也不会引起耐药问题。这在如前所述每一类抗生素中历来有许多这样的

25、例子。l具有低潜在耐药性的某些抗生素能被胜利地用来去除由于没有限制运用高潜在耐药性的抗生素所呵斥的细菌感染。过去在氨基糖苷类抗生素的运用中已得到了很好的证明。如20世纪7080年代大多数临床医生用庆大霉素作为首选的氨基糖苷类抗生素来对付具有高度耐药性的铜绿假单胞菌，但由于阿米卡星对耐药菌产生的钝化酶作用的强度远低于庆大霉素，因此，当医院里庆大霉素对铜绿假单胞菌出现耐药问题时，阿米卡星将用来去除这些耐药菌。偶尔也有例外，在用阿米卡星替代庆大霉素的几个月内，也会重新出现耐药性问题，有些医院会重新运用庆大霉素，而有些医院那么继续运用阿米卡星来维持至相对无耐药性的环境。以下图为几种控制常见耐药性问题的

26、替代抗生素。控控制制常常见见耐耐药药性性问问题题的的替替代代抗抗生生素素 常见抗生素 常见耐药菌 常用的替代抗生素 头孢他啶 铜绿假单胞菌、MRSA Cefepime、二甲胺四环素 环丙沙星 铜绿假单胞菌、MRSA 左旋氧氟沙星、 二甲胺四环素 亚胺配能 铜绿假单胞菌、MRSA 美洛配能、二甲胺四环素 庆大霉素 铜绿假单胞菌 阿米卡星 头孢他啶 多重耐药的铜绿假单胞菌 多粘菌素B 环丙沙星 多重耐药的铜绿假单胞菌 多粘菌素B 亚胺配能 多重耐药的铜绿假单胞菌 多粘菌素B 庆大霉素 多重耐药的铜绿假单胞菌 多粘菌素B l诊所的耐药性问题似乎不太明显，但与医院内运用抗生素的问题一样重要。 总之，抗

27、生素不能滥用，诊所内的氨苄西林、环丙沙星、四环素等也是如此。大多数到诊所治疗的感染可以用相当少的与耐药问题无关的抗生素来治疗。诊所内首先思索运用的抗生素包括：强力霉素、二甲胺四环素、阿齐霉素、TMPSMZ、左旋氧氟沙星、阿莫西林、克林霉素及两种口服的头孢菌素，如头孢立新、cefprozil。绝大多数感染性疾病运用以上这些抗生素可以被治愈。 l抗生素的运用并不需求减少，而应该以知的那些低潜在耐药性抗生素来替代高潜在耐药性的抗生素。限定处方中严厉限制几种关键药物的运用，特别是：限制运用头孢他啶、环丙沙星、万古霉素和亚胺配能是减少耐药细菌出现的关键。低潜在耐药性的抗生素不用担忧其未来出现耐药性而限制

28、其运用。以“保管药物(reserving drug)来维持药物的有效性这一概念是不正确的，以这种概念来控制耐药性的机理应予以丢弃。由于一切的抗生素类别中都有低潜在和高潜在的耐药性抗生素，所以临床医生应该在每一类抗生素中加以选择，尽能够首选那些低潜在耐药性的抗生素，这就是减少细菌对抗生素耐药性广泛出现的根本原理。l一、肺炎l1. 医院外感染的细菌性肺炎l医院外感染的细菌性肺炎在绝大多数情况下是由肺炎链球菌引起的。对住院病人，在等待细菌培育结果、进展抗生素敏感性实验和察看临床反响期间，头孢噻肟和头孢三嗪是合理的首选治疗药物。由于菌株具有中等程度的青霉素耐药性所以用头孢噻肟、头孢三嗪和高剂量的青霉素

29、静脉注射(成人每日1 200万单位)来治疗肺炎链球菌引起的肺炎是非常有效的。l万古霉素被用于治疗某些具有高度耐药性的菌株(MIC2ugmL)，并且对病情严重者和那些对内酰胺类药物无反响的病人应参与头孢菌素。大环内酯类药物(红霉素、阿齐霉素、克拉霉素)或者对肺炎链球菌具有良好抑菌活性的氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星)，经常被用作治疗由军团菌、支原体和衣原体引起的肺炎的替代药物。当疑心病人患有吸人性肺炎时，可参与克林霉素或灭滴灵。l l2. 医院内感染的细菌性肺炎l医院内感染的细菌性肺炎经常由革兰氏阴性杆菌，特别是克氏杆菌、肠杆菌、赛氏杆菌和铜绿假单胞菌，以及金黄色葡萄球菌感染引

30、起。对于初期治疗，可选用一种第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢他啶)、头孢吡肟、替卡西林棒酸、哌拉西林他佐巴坦、美洛培南或亚胺培南，也可参与一种氨基糖苷类药物(妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星)一同运用。 l在第三代头孢菌素中，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪对假单胞菌属抑菌活性有限，头孢他啶对葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌具有很弱的抑菌活性。在医院内，尤其在监护病房里，铜绿假单胞菌和其他高度耐药的革兰氏阴性细菌经常引起医院肺炎，亚胺培南或美洛培南加一种氨基糖苷类药物将是良好的首选治疗方案。在耐甲氧西林葡萄球菌流行的医院里，还应参与万古霉素。ll二、脑膜炎l大多数情况下能引起细菌性脑膜炎的微生物是肺炎链球菌和脑膜炎双球菌。在等待细菌培育结果期间，头孢噻肟和头孢三嗪通常被引荐用于治疗成人和2个月以上儿童的脑膜炎，也可参与万古霉素，加或不加利福平来治疗耐药性肺炎链球菌感染。而一旦病原诊断试剂证明对头孢菌素敏感，那么万古霉素和利福平就应立刻停顿运用。对于