w章单基因遗传病

1、1 单基因病概述 单基因病(single-gene disease)：由单一基因或一对基因控制的疾病。 显性遗传 常染色体 隐性遗传 X连锁显性遗传 性染色体 X连锁隐性遗传 Y连锁遗传mt遗传2 第一节 遗传的基本规律 孟德尔（mendel G） 一、分离律(law of segregation)：生物在形成生殖细胞时，成对的基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。 研究一对基因，位于一对染色体上。AaAa3 二、自由组合律(law of independent assortment)：生物在形成生殖细胞时，不同对的基因独立行动，自由组合，有均等的机会组合于一个生殖细胞中。 研究2对或以上基因

2、，位于不同对染色体上。AaBbABAbaBab4 三、连锁与互换律（Morgan T.H.) 连锁(law of linkage)：位于同一染色体上的基因伴随传给子代的现象。 互换(law of crossing-over)：非姐妹染色单体间片断的交换。ABCDE 第二节 系谱与系谱分析法系谱(或系谱图)： 指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者(proband): 是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱分析法后述 系谱中常用

3、的符号7第三节 常染色体显性遗传（Autosomal Dominant inheritance, AD) )定义 ： 某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AD基因用符号表示，例：A，a AA Aa aa作为AD病：a：正常g; A:致病g。AD病分为若干不同亚型8一、完全显性（complete dominance)杂合子的表现型与显性纯合子完全相同（一）婚配类型与发病风险患者多为Aa,少AA如 Aa aa1/2 子女发病率 发病可能性Aa Aa ? Aa aaAaaAa1aa1：9 （二）AD特征 1） 患者双亲之一有病，多为杂合子。2） 患者同胞中约1/2是患者

4、，男女发病机会均等。3）连续遗传4）双亲无病，子女般不发病。（三）AD病举例 例1 短指症症状：家系p5110 例2：家族性结肠息肉 症状51221346123设：致病基因B 正常基因b BbBbbbBbbb每个孩子各有50%的机会得病12 家族性结肠息肉图 例3：并指症 症状一例并指症的系谱18 杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间 显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 病情重 病情轻 正常例1：PTC（苯硫脲）尝味能力 p52例2：-地中海贫血例3：软骨发育不全二、不完全显性（中间型显性）（半显性）（incomplete dominance)一例-地中海贫血的系谱122

5、13456789812345679101112设：贫血基因 0 正常基因 A A 0A 0A AA 0A A重型贫血轻型贫血0 0A 0 一例软骨发育不全的系谱设：致病基因D 正常基因 dDdDdDdDD 病情严重婴儿期夭亡侏儒dd24 带致病基因的杂合子在不同的条件下，可以表现正常或表现出不同的表现型。 例1：多指（趾） 症状三、 不规则显性 表现度 外显率 （irregular dominance) 不外显： 具显性致病基因但不发病的个体一例多指（趾）的系谱一例多指（趾）的系谱12 56 55665523415675665675612345666666555 相应表现型个体100 %带致病

6、基因个体 （A a） 表现度不一致：同一基因型的不同个体性状表现程度的差异 外显率(penetrance)：一定基因型个体所形成的相应表现型比率29 例2：Marfan syndrome 症状：1.瘦高，肢长，蜘蛛足样指； 2.眼：晶状体脱位；3.心血管疾病 参下页图 遗传特点：g位于15q15-15q21.3 fibrillin-1 基因突变 括：E缺失、点突变、终止密码突变30 例例3：成骨不全成骨不全 轻： 蓝色巩膜较重： 蓝色巩膜、多发骨折重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明35 不规则显性的原因： 遗传背景：修饰基因增强基因减弱基因环境因素 总结： 不规则显性不表现-不外显可表现

7、，在表型上有差异 -表现度不同杂合子（Aa）36 杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分，两者的作用都同时得以表现。 例1：ABO血型四、共显性（co-dominance )IA 基因A抗原IAIA、IAi?型IB 基因B抗原i 基因无抗原IBIB、IBi?型 ii?型37IA、IB 、 i -复等位基复等位基因因 复等位基因(multiple alleles) 在群体中，同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因IAiIBiIAiIAIBIBiiiAB型 A型 B型 O型 各25% F1IA、IB、i9q34P A型 IA i IB i B型 共显性38 例2：MN血型系统 MM M抗原 ?血

8、型 NN N抗原 ?血型 MN MN抗原 ?血型 (共显性）39 子：AN 妻：O,MN夫：AB,N 基因型 iiMN IAIB NN 配子 iM iN IAN IBN 子女基因型 IAiMN IBiMN IAiNN IBiNN 子女血型 A,MN; B,MN; A,N; B,N 子女不能出现血型：O, AB, M A O ？ 40 杂合子在个体发育的较晚时期，显性致病基因的作用才表现出来。例1：遗传性小脑性共济失调 （Marie型）症状： 五、 延迟显性（delayed dominance)遗传性小脑性共济失调（Marie型）系谱1211126342112357645109125634813

9、 1415393834 23瘫痪有早发现象43例2： Huntington chorea （慢性进行性舞蹈病） Aa发病况：晚，20岁Aa 1%发病； 40岁 38%发病；60岁 94%发病。 症状：大脑基底神经节变性，致脑萎缩，舞蹈样动作，进行性精神异常智能衰退痴呆，10-20年后死亡。 遗传特点：g位于：4p16.3 动态突变：CAG 正常 9-34 患者 36-12012118125663421123564753121091247891011131415一例慢性进行性舞蹈病的系谱50岁外显率- 50%70岁外显率-100%46 六、从性遗传 （sex-conditioned inheri

10、tance) 指基因位于常Cs上，表型男女有别。 例1：早秃，AD 男 Bb,早秃。 女 Bb,不早秃，BB早秃。47 第四节 常染色体隐性遗传病 （Autosomal Recessive inheritance, AR) 一、婚配类型与子代发病风险 作为AR病：A正常 a致病 AA? Aa? aa? AaAaA a A aAA Aa Aa aa 1 ： 1 ： 1 ： 1患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为携带者。2/3 携带者 可能性Aaaa ?48 二、 AR遗传特征 1.患者双亲无病，但是携带者。 2.患者同胞中约1/4是患者，男女均等。 3.常见不连续遗传。 4.近亲婚配的后代发

11、病率高。 参下页系谱1211 3764510912412813163421535610 11 12 13 1415一例白化病的系谱50 三、常染色体隐性遗传病分析时应注意问三、常染色体隐性遗传病分析时应注意问题题 （一）确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）（略） a(r-1) 校正公式为 c = - a(s-1) 这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数； s为同胞人数。（二）（二） 亲缘系数和近亲结婚亲缘系数和近亲结婚亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一 位点上具有同一基因的概率。近亲结婚(consanguineous marriage) ：是指两个配偶在3-4代之内

12、有共同的祖先。 姨表兄妹婚配半乳糖血症家系与先证者的亲缘关系 亲缘系数一卵双生 1 一级亲属（父母、同胞、子女） 1/2二级亲属（祖父母/外祖父母、 1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女）三级亲属（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲、堂兄妹）亲级与亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲级数55 四、AR病发病风险的估计 （为什么近亲婚配后代发病率高？） 1.有共同祖先，近亲间具有相同基因的可能性比一般人之间更大。 2.以计算说明 如人群中致病基因（a)频率为0.01，则携带者频率为1/50，据Hardy-Weiberg定律（后述）（a=q,A=p,AA

13、=p2,aa=q2,Aa=2pq, P2+2pq+q2=1,p+q=1)56 随机婚配子女发病率： 1/501/50 1/4=1/10000 公式：携带者可能性 =AR病发病率 乘法定律： 表亲婚配子女发病率： 1/501/8 1/4=1/1600 （高6倍） 3.以聋哑系谱为例计算（参下图） 5 6子女发病率： 1/3 1/3 1/4=1/36 5随机婚配子女发病率： 1/3 1/501/4=1/600（高17倍）例：先天聋哑 p58设：致病基因a 正常基因A1234156123425612aaAaAaAaAaaaAa2/358 四、AR病举例 白化病（后述） 先天性聋哑（前述） PKU（苯

14、丙酮尿症） （后述） 婴儿型多囊肾 咨询者.解释与指导 1.携带者 2.1/4 3.人工授精 其他AR病5960 第五节 性连锁遗传病 概述 一、X连锁显性遗传 (X-linked dominant inheritance,XD) （一）婚配类型与发病风险 XA-致病基因 Xa-正常基因 Xa Xa XAXa Xa Y XA Y 女发病率=男发病率2倍 XAXa Xa Y ：子、女各1/2发病 Xa Xa XA Y ：女儿全发病，儿正常。61 （二）XD病遗传特征 1.女患者多于男患者 2.患者双亲之一是患者 3.男患者之女是患者 4.女患者的子、女各有1/2是患者 5.可见连续遗传 系谱p5

15、9 例：抗维生素D佝偻病(Vitamin D-resistant rickets) 症状： （下图） 致病基因：PHEX,编码749aa，缺失、置换。位于：Xp22.2-22.1 治疗：大剂量维生素D和磷酸盐62一例抗维生素D性佝偻病的系谱21 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111 2 3 4 5 6 7 8 91设：致病基因XA 正常基因XaXA XaXaYXAYXAXa66 二、X连锁隐性遗传病 (X-linked Recessive inheritance, XR)（一）婚配类型与子女发病风险红绿色盲 症状 Xq28半合体 设：致病基因Xb 正常基因XB X XB BX XB B

16、 X XB BX Xb b X Xb bX Xb b X XB BY Y X Xb bY Y 表型 ?P 携带者 XBXb XBY 正常男性XB Xb XB Y XBXB男患者正常女性F1 XBXB XBXb XBY XbYXb Y XB F2 XBXb XBY交叉遗传：男性X染色体上的致病基因只 能来自母亲，也必定传给女儿 子女发病率子女发病率68 XBXb XbY 儿：1/2患者，女：1/2患者，1/2携带者 XBXB XbY 子女？69（二）（二）XRXR病系谱特点病系谱特点1.患者双亲无病，多为男性患者。2.双亲无病时儿子可能发病，女不发病3.患者之兄弟、姨表兄、舅、外祖父、外甥、外孙

17、可能是患者。（交叉遗传）4.女患者之父？之母？（三）举例：下页例1 一例红绿色盲的系谱交叉遗传：XX211 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8XbYXBXBXBXbXBYXbY例2：血友病（详后述）一例血友病的系谱21 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111 2 3 4 5 6 7 8 9172 例3 进行性肌营养不良 （Duchenne muscular dystrophy,DMD) 症状：肌膜透性强，酶渗入血中，肌肉变性 遗传：DMD基因 79E 基因重组 缺失 点突变等 产前基因诊断：？ 性别诊断？ 男：？ 女：？73 DMD照片74三、Y连锁遗传

18、(Y-linked inheritance) 父儿孙 例：外耳道多毛症 睾丸决定基因等75 外耳道多毛症系谱76 第六节 两种单基因病的伴随传递（自学） 概述 一 、两种单基因性状或疾病的自由组合 如果一个家系中同时存在两种单基因遗传病，这两个基因位于不同对的染色体上，则它们自由组合律独立遗传。 例：二 、两种单基因疾病的连锁与交换 如果一个家系同时存在两种单基因遗传病，这两种基因位于同一对染色体上，则这两种基因按连锁与交换规律传递。78 第七节 影响单基因病分析的问题 概述 一、基因的多效性(pleiotropy) 一个基因可以决定多个性状。 例：半乳糖血症（略） 镰型红细胞贫血症原因：基因

19、产物复杂代谢的结果（初级效应 次级效应）79 二、遗传异质性（genetic heterogeneity) 指一种性状由多个不同的基因控制。 例：先天性聋哑 ddEEDDee DdEe 约40种基因 ， AR70% ， AD ，XR 例 智力低、半乳糖血症、PKU 结论：许多遗传病有遗传异质性（多种遗传方式） 相邻基因综合征（略）相邻基因综合征（略） (contiguous gene syndrome)(contiguous gene syndrome) 相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量。 例：型BPES综合征（常染色体

20、显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。 三、遗传早现三、遗传早现 （genetic anticipation）（自学）（自学） 有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。 20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。 如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。 82 四、限性遗传（自学） （sex-limited inheritance) 指致病基因的表达

21、仅限于一种性别。 例1 子宫阴道积水，AR病，女受累。 例2 男性性早熟，AD病，男受累，女（Aa)无症，可传儿，致病。五、表观遗传学五、表观遗传学 (epigenetics)(epigenetics) 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，指基因型未变而表型发生改变，且可遗传。DNA甲基化是其主要形式,可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。 84 作业：系谱分析8586以下备用以下备用二两种单基因性状或疾病的二两种单基因性状或疾病的自由组合自由组合两对基因位于不同对的染色体上用自由组合律分析例：一个并指（）女人与一色盲（）男患者结婚，生了一个色盲的儿子，他们再生第二个孩子是并指或色盲的机会多大？DdXHXh 多指 DdXhXh 多指、色盲ddXHXh 正常ddXhXh 色盲DdXHY 正常 DdXhY 多指、色盲ddXHY 正常ddX