WEBEX抗抑郁剂剂量效应关系

1、抗抑郁剂剂量和临床效益主要内容概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整Definitions of Response and Remission量表减分痊愈有效部分有效无效目前抗抑郁治疗的临床效果 3045% 痊愈 1020% 有效但有残留症状 15% 部分有效 25% 无效 715% 不耐受Depression in Primary Care, Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: US Dept. of Health and Human Services, AHCPR Publication No.

2、93-0550, 1993.一项36项有关抑郁症疗效的研究结果分析很多患者治疗无效或仅部分有效概述：有效率为什么不高？ 剂量不足 治疗时间不够长 误诊（如双相障碍） 共患其他精神障碍（如药物滥用,OCD,PTSD） 共患其他躯体疾病（如甲减、高血压、糖尿病） 伴精神病性特征 药物代谢动力学因素导致血药浓度变化：药物相互作用 合用代谢诱导剂 快/慢代谢Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005概述：药物量效关系Preskorn SH. Clinical Ph

3、armacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. Css Steady-state drug concentrationDosing rateClearanceCssResponse剂量清除率稳定血药浓度临床效应主要内容概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)Preskorn SH.

4、Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. Hyttel 1994，Sanchez and Hyttel 1999 西酞普兰对5-HT再摄取的抑制常数Ki小，对NE再摄取的抑制常数Ki最大，即对5-HT再摄取有抑制的选择性最高。SSRIs对NE/5-HT的选择性决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)Preskor

5、n SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. SSRIs的药代动力学Van Harten. Clin Pharmacokinet, 1993.Preskorn. Clin Pharmacokinet, 1997.Preskorn. J Clin Psychiatry, 1993.SSRI日剂量日剂量（mg）吸收率吸收率（）（）蛋白结合蛋白结合率（）率（）半衰期半衰期（h）达到稳态达到稳态时间时间(

6、天天)表观分布容表观分布容积（积（L/kg）线性药代线性药代动力学动力学氟西汀氟西汀2080809514天天4周周2045非非去甲氟西汀去甲氟西汀715天天氟伏沙明氟伏沙明50300947715105非非帕罗西汀帕罗西汀2050649520714312非非舍曲林舍曲林501504498265720是西酞普兰西酞普兰206010080366101416是由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀均呈非线性药动学当剂量逐由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀均呈非线性药动学当剂量逐步上升时将导致血药浓度不成比例地增加易发生不良反应步上升时将导致血药浓度不成比例地增加易发生不良反应,故需故需TDM,而西酞普兰则

7、否而西酞普兰则否;当然当然SSRIs最好进行最好进行TDM,建立治疗窗。建立治疗窗。决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. 不同人群对于剂量的反应不同 SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychi

8、atry and Behavioral Health, Nov 1996, 364-367敏感敏感人群人群难治难治人群人群 合适的剂量：疗效和毒性反应的平衡SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, May 1996, 172-179疗效不佳最佳选择过多不良反应剂量和清除率：影响临床效应的重要因素Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professi

9、onal Communications, Inc; 1996. 剂量清除率稳定血药浓度临床效应Marcelo M. Gutierrez, et al, Forest Laboratories, Inc., New York ACNP 1997药物体内过程：药动学与药代学P450酶：对药物代谢的影响CYP 450 酶底物底物代谢代谢正常清除，排出体外正常清除，排出体外酶抑制剂酶抑制剂:如氟如氟西汀、帕罗西西汀、帕罗西汀等汀等底物无法正常底物无法正常代谢代谢,浓度成浓度成倍升高倍升高酶诱导剂酶诱导剂:如苯妥如苯妥因、卡马西平等因、卡马西平等底物超快代谢底物超快代谢,浓浓度下降度下降,达不到治达不到

10、治疗需求疗需求增加底物剂量增加底物剂量达到稳定的血达到稳定的血药浓度保证疗药浓度保证疗效效需需降低酶抑制剂降低酶抑制剂的剂量的剂量，避免底，避免底物浓度过高引起物浓度过高引起不良反应不良反应决定药物疗效的三因素对靶部位的亲和力在靶部位 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. 患者的生物学特

11、征和剂量的关系 遗传：家族中有抑郁症病史的患者剂量相对偏大 年龄：老年人、儿童应该从低剂量开始 共病：伴随其他精神疾病如强迫障碍、人格障碍者往往需要较大剂量 环境：躯体内环境，是否有服用其他可能有影响的药物和食物，是否有可能发生药物相互作用（DDI)DDI)或食物药物相互作用(FDI(FDI）？Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. 决定药物疗效的三因素对靶部位的亲和力在靶部位

12、 的药物浓度患者的生物学特征临床效果吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. 合理的剂量和血药浓度是治疗中达到理想临床效果的基础主要内容概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整 继续增加剂量？ 换药治疗？ 增效治疗？http:/ 治疗无效：下一步应该怎么办？中国精神障碍防治指南推荐足量足程治疗中国精神障碍

13、防治指南 卫生部疾病控制司 中华医学会精神病学分会 北京大学精神卫生研究所 中国疾病预防控制中心精神卫生中心 2003.8剂量不充分可能的原因 医生对于抗抑郁剂缺乏经验 医生对于药物安全性缺乏自信 医生过于迁就患者 患者过于敏感，耐受性低 患者依从性低 药物不良反应严重刘铁榜，抗抑郁剂临床应用和的几个基本问题，新医学 2004年10月第35卷第10期增加剂量为什么会提高疗效？定义使用一种特定抗抑郁药的推荐剂量甚至以上剂量原理:在快代谢者中，增加实现足够血药浓度水平的机会获得不同的神经化学效应 (例如，从相对5-羟色胺能选择性的抗抑郁药的低剂量开始时到双重作用药物的高剂量)部分药物属于线性药代动

14、力学，加量即可获得更大的疗效，例如：喜普妙（西酞普兰）增加剂量要考虑安全性！ 在开放性研究中，高剂量的MAOIs和TCAs已被证实有效，但其副作用是一个棘手的问题1 高剂量SSRIs相对易于耐受，因而其应用相对更为普遍2 1. Rosenbaum JF et al; in: Gabbard GO (Ed.) Treatment of Psychiatric Disorders: Third Edition, American Psychiatric Press, Washington; 2001. p. 1307-1388.2. Fredman SJ et al. Journal of Cli

15、nical Psychiatry. 2000; 61:403-407.8周SSRI治疗无效和部分有效者增加剂量痊愈率更高8周SSRI治疗部分有效者：增加剂量是的进一步治疗的首选策略充足的剂量是抗抑郁治疗的根本保证The Canadian Journal of Psychiatry June 2001加拿大的抑郁症临床治疗指南提示：充足的剂量是抗抑郁治疗的保证！专科医院中喜普妙的常用剂量 Data source: Voting system result 2007综合医院中喜普妙的常用剂量 Data source: Voting system result 2007增加剂量: : 首选策略 在S

16、tar*D研究给我们的启示1 ： 有关剂量调整规定：“强制性的”剂量调整以实现临床痊愈，直至达到推荐剂量的上限 (例如西酞普兰20-60 mg/day) Level I 西酞普兰平均剂量41.8mg(SD16.8mg) 国内的5052例研究证实2: 西酞普兰剂量(28. 5 10. 9)mg/d1.Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 20062.司天梅等，中华精神科杂志 2005年11月第38卷第4期西酞普兰治疗抑郁症的疗效及安全性的多中心临床研究 入组标准 符合CCMD抑郁发作诊断标准，性别不限，年龄18以上；HAMD16分 对象：3

17、0家医院2003年410月的患者5052例 一般情况 首发：3002例（59.42%） 发作2次1783例（35.29%） 给药方法：喜普妙1080mg/d起始，最大剂量80mg/d，观察8周 评定标准 临床痊愈：HAMD总分7 结果：临床痊愈率为73.18%（3,697例）司天梅等，中华精神科杂志 2005年11月第38卷第4期首发抑郁症患者喜普妙的治疗剂量为2030mg/d司天梅等，中华精神科杂志 2005年11月第38卷第4期STAR*D研究A. John Rush et al./Controlled Clinical Trials 25(2004)119-142； A. John Ru

18、sh et al Am J Psychiatry 2006; 163:2840 入组标准 满足DSM-IV单次发作、反复发作抑郁症诊断标准，1875岁，HAMD14 对象：来自于23个精神专科门诊和18个社区保健门诊的患者4041例 评价指标： 临床痊愈率：HAMD总分7，QIDS-SR5 有效率：QIDS-SR自基线水平下降50% 第一阶段结果 临床痊愈率：HAM-D评分：28%；QIDS-SR评分33% 有效率为47%STAR*D研究患者基线特征 慢性 40%的患者第一次抑郁发作发生在 50%的患者伴随有焦虑Fava et al. Psychol Med 2004;34:1299-1309

19、Fava et al. Can J Psychiatry 2006;51:823-835.对于慢性或复发抑郁症患者喜普妙 41.8mg/d疗效良好A. John Rush et al Am J Psychiatry 2006; 163:2840确定剂量：六项基本原则确定剂量：六项基本原则1、S-安全原则：最大耐受剂量及中毒剂量以内2、T-耐受原则：患者能耐受治疗3、E-疗效原则：确保症状得到改善4、P-经济原则：足量前提下尽量少量5、S-简洁原则：尽可能单一用药6、个体化原则：每个患者都有自己的合适剂量小结：调整抗抑郁剂的剂量小结：调整抗抑郁剂的剂量确定剂量：主要依据确定剂量：主要依据 （疾病

20、）症状的严重程度，急迫性，难治病例？ （患者）耐受性：最大耐受剂量是否最低有效剂量 （患者）躯体情况：肝解毒、肾排泄、合并疾病等 （药物）通常有效剂量？ （药物）不良反应与毒副作用？ （药物）联合用药与药物相互作用？小结：确定抗抑郁剂的剂量小结：确定抗抑郁剂的剂量 临床上，衡量药物剂量是否足够，往往视实际剂量是否达到推荐剂量而定。 但推荐剂量不一定就是该患者的有效剂量。 对于缺乏治疗反应的患者，酌情将治疗剂量提高至推荐剂量之上，往往是一个简单而又有效的方法。小结：提高疗效简单有效的方法小结：提高疗效简单有效的方法 以50%-100%逐渐递增剂量 至少等4周以上，再做出这一策略是否起效的判定。

21、对于线性药代学的药物而言，如果没有出现不可耐受的副作用，可以考虑进一步增加剂量 了解血药水平可能有意义（即使是SSRIs或其它新型的抗抑郁药物）Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005小结：提高疗效简单有效的方法小结：提高疗效简单有效的方法 抑郁症治疗应该达到足量足程抑郁症治疗应该达到足量足程 线性药代动力学特征的药物保证加量可以获得更好疗效线性药代动力学特征的药物保证加量可以获得更好疗效 临床研究显示，大多数药物在推荐剂量达到很好疗效，部分患者需要加量

22、获得更加疗效临床研究显示，大多数药物在推荐剂量达到很好疗效，部分患者需要加量获得更加疗效 西酞普兰治疗剂量为西酞普兰治疗剂量为202060mg/d60mg/d，疗效良好，疗效良好Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005小结：提高疗效简单有效的方法小结：提高疗效简单有效的方法谢谢！P450酶：对药物代谢的影响CYP 450 酶底物底物代谢代谢正常清除，排出体外正常清除，排出体外酶抑制剂酶抑制剂:如氟如氟西汀、帕罗西西汀、帕罗西汀等汀等底物无法正常底物无法正常代谢代谢,浓度成浓度成倍升高倍升高酶诱导剂酶诱导剂:如苯妥如苯妥因、卡马西平等因、卡马西平等底物超快代谢底物超快代谢,浓浓度下降度下降,达不到治达不到治疗需求疗需求增加底物剂量增加底物剂量达到稳定的血达到稳定的血药浓度