SLE治疗进展陈顺乐

1、基本概念 系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。流行病学 SLE好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段 女男为 7 91 国外患病率为14.6122/10万人；我国的一项流行病学资料（上海纺织女工）显示SLE的患病率约为70/10万人，妇女中则高达113/10万人2000sNSAID类1951:保泰松保泰松1965: 消炎痛1974:布洛芬1990：COX2抗疟药1940:奎宁1951:氯喹1947: 氮芥， 氨甲蝶呤1965:环磷酰胺, 硫唑嘌呤197090s：

2、 CyA， MMF糖皮质激素1950后: 氢化可的松, 强的松1948: 可的松 免疫抑制剂1955:羟氯喹1998: FDA批准生物制剂使用1980s-植物药SLE治疗现状 早期诊断成为可能 轻中度狼疮的疗效、长期生存和预后极大改善 重要脏器累积的患者的死亡率有待改善 难治性狼疮治疗手段依然匮乏 规范化治疗认识不足Merrell and Shulman. J Chronic Dis. 1955;1(1):12-32. Estes and Christian. Medicine. 1971;50(2):85-95. Wallace et al. JAMA. 1981;245(9):934-93

3、8. Abu-Shakra et al. J Rheumatol. 1995;22:12591264. Reveille et al. Arthritis Rheum. 1990;33:37-48. Kellem and Haserick. Arch Intern Med. 1964;113:200. Urowitz et al. Am J Med. 1976;60:221-225. N 1 y 5y 10y 15y (18)20Abu Shakra Canada 1995 665 98 93 85 79 68Ward MM America 1995 408 82 71 63 Murali R

4、 India 1997 95 89 77 60Wang F Malaya 1997 539 82 70Takei S Japan 1997 405 96Blanco FJ Spanish 1998 306 96 90 85 80Boey ML Singapor 1998 183 70 60Jacobsen S Danish 1998 513 97 91 76 64S Chen Shanghai 1998 50 98 98 84 76(70)Fig. Long -term survival rates compared with other reports NAuthor/ reported d

5、ateYears After Diagnosis 02040608010005101520253094847273轻度SLE严重SLE72499792Doria A, et al. Am J Med 2006; 119: 700-6轻中度和重度SLE的预后肾炎,NPSLE,肺炎, 心肌炎,等皮肤红斑,骨骼肌肉表现，胸膜炎等%SLE合并重要脏器累及的治疗 狼疮肾炎 肺动脉高压 神经精神狼疮狼疮肾炎（LN）病理分型 狼疮肾炎作为SLE的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了SLE总体的变化与转归。 WHO在1974年、1982年、1995年三次修定了狼疮肾炎病理分型标准 200

6、3年国际肾脏病学会肾脏病理学会 (ISN/RPS)又作了第四次修定。 狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(1) LN治疗 1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。 形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。 2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化，和治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(2)NIH 的狼疮性肾炎试验的狼疮性肾炎试验Austin HA III

7、, et al, NEJM 1986: 314: 614-9狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(3)Houssiau FA et al Arthritis Rheum 2002; 46: 2121-31狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(4)EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):Lupus Nephritis摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(5)狼疮性肾炎 肾活检 确定疾病诊断 评估疾病活动度，可逆

8、性改变与不可逆性改变 确定预后 制定治疗方案 尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差 6月内24小时蛋白尿下降至90%的弥漫或复杂性病变患者可有异常表现 脑电图缺乏特异性 抗磷脂抗体有报道与NPSLE相关，但诊断价值有限 CT、MRI在诊断NPSLE中特异性和敏感性均不理想神经精神狼疮神经精神狼疮摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007 尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊NPSLE， 注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断 依赖临床病史、试验室检查、神经精神表现、影像学检查、CSF、EEG等联合分析摘自Ann Rheum Dispublishe

9、d online 5 Jul 2007 发病机制包括免疫介导的神经元损伤、脱髓鞘、抗磷脂抗体相关的缺血性损伤等等 区分损伤原因很难，无禁忌时可联合应用免疫抑制和抗凝治疗 急性炎症性神经精神系统损害推荐联合应用免疫抑制剂（CTX）摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007难治性SLE：治疗策略有待突破 出血性肺泡炎 急进性肾炎 难治性血小板减少 NPSLE癫痫持续状态 肠系膜血管炎抗CD20抗体治疗难治性SLE抗抗CD20CD20单抗单抗治疗诱导治疗诱导一一例重症例重症NPSLENPSLE缓解缓解 F，15yo，学生，因“多关节痛2月余，发热13天，伴癫

10、痫发作”于2007年6月2日入院。 癫痫反复、持续发作 EEG提示“轻至中度弥漫性异常”，头颅CT和腰穿检查均无阳性发现。 经多次MP大剂量冲击联合多种抗癫痫治疗病情不能控制。RituximabRituximab d0, 获得家属知情同意, 500mg; d7用第二次 6/14用药后,d3患者的体温即开始下降，d4抽搐症状得到控制，患者意识开始清醒 流式细胞仪：B细胞（CD19+细胞）已被大量清除 MRI复查：病变明显改善 快速减少甲强龙和抗癫痫药物剂量，在初次使用RTX的15天后MP剂量减少了2/3（6月29日MP40mg/d），病情控制满意。 由于大剂量激素冲击治疗（10天内累计7g），病

11、情仍然进展，因此本例的疗效单纯用激素冲击难以解释；用抗癫痫药物也不能够解释对原发病的控制和颅内病灶的迅速吸收；加之对激素和抗癫痫药物得以迅速撤减也进一步支持：rituximab在本例的诱导治疗中起了主导的作用TokunagaTokunaga等报道使用等报道使用rituximabrituximab治疗治疗1010例难治例难治性性NPSLE NPSLE （ARD2007ARD2007） 所有的患者均先经过激素和不同的免疫抑制剂如CTX、AZA，CsA等治疗而效果不佳。 开放非对照研究 （1）经rituximab治疗后全部10例NPSLE病情均有改善，按治疗前后SLEDAI积分评估均有明显下降，其中

12、4例患者达到了完全缓解； （2）并且rituximab起效甚快，多数病例接受治疗后5天可出现症状改善、部分病例甚至在用药后2天症状即好转； （3）疗效延续时间长，10例患者的平均缓解时间为14.1月，最长达到了29月； （4）安全耐受性甚好几个问题几个问题 适应症 禁忌症 安全性 用药的时机/方案 合并用药的方案 监测指标 起效时间/持续缓解期 谁更容易复发？(CD19,BLyS,ENAs)T Cell Targets Anti-CD3 Anti-CD4 Anti-CD40L CTLA4-IgB Cell Targets Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-B7 Anti-BLy

13、S TACI-Ig LJP394Cytokine Targets Anti-IFN (a or g) Anti-TNF-a Anti-IL-6R Anti-IL-10Complement System Targets Anti-C5 C3 convertase inhibitor (Crry-Ig)Regulatory Cell Targets CD4+CD25+ T CellsCrow MK. Collaboration, Genetic Associations, and Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2008;358:956-61. 随着生物靶向性治

14、疗的兴起，使狼疮的治疗策略进入一个新时代，但有关安全性、有效性以及市场价格的问题，尚待进一步的研究。 改善狼疮预后所面对的问题 狼疮合并早发动脉粥样硬化 感染 脏器衰竭 肿瘤1950s 狼疮活动1980s 肾衰 感染1990s MB Urowitz early 感染 late 动脉粥样硬化性疾病2000 in Asia 感染 亚洲狼疮患者的死因亚洲狼疮患者的死因 系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化颈动脉斑块发生率14.4%14.4%0 00%0%4%4%8%8%12%12%16%16%SLE患者组SLE患者组正常对照组正常对照组*（P=0.007）各年龄段SLE患者斑块发生率2%2%12.5%12

15、.5%32.4%32.4%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%353535-3935-394040占年龄组总占年龄组总人数百分比人数百分比不同年龄段SLE患者与对照组动脉粥样硬化斑块发生率的比较Mary J.Roman, et al. N Engl J Med 2003;349:2399-406SLESLE患者中有斑块组和无斑块组血脂情况比较患者中有斑块组和无斑块组血脂情况比较( (仁济医院仁济医院) )有斑块的SLE患者与无斑块的SLE患者之间血脂水平均无明显差异SLESLE患者中有斑块组和无斑块组一般情况比较患者中有斑块组和无斑块组一般情

16、况比较( (仁济医院仁济医院) )*有斑块的SLE患者年龄、BMI、高血压发病率、收缩压、舒 张压都显著大于无斑块的SLE患者，P2mg/kg）/MMF/CSA/IGIVYNYYN难治性SLE维持治疗诱导缓解综合治疗（激素/免疫抑制剂/靶向生物制剂/免疫吸附/干细胞移植）脏器评估（如肾脏活检）预防感染 张巍等，上海医学（待发表）35例患者临床特点例患者临床特点张巍等，上海医学. 2007年30卷8期:612-614.肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗(5)肺高压的功能分级肺高压的功能分级A. NYHA 纽约心功能分级I级： 无症状，可以进行正常的体力活动II级： 正常活动时有症状，体力活动轻微受限I

17、II级：少于正常活动时即有症状，体力活动明显受限III级：任何活动或甚至静息时有症状B. WHO功能分级I级：体力活动不受限制。正常体力活动不会引起气短或乏力、胸痛或近似晕厥II级：体力活动轻度受限。静息时无症状，正常体力活动引起气短或乏力、胸痛或近似晕厥III级：体力活动明显受限。静息时无症状，少于正常体力活动即可引起过度的气短或乏力、胸痛或近似晕厥IV级：任何体力活动都伴随有症状。出现右心衰竭征兆，静息时可能出现呼吸困难和/或乏力。进行任何体力活动都会增加不适感ACCP循证医学为基础的实践指南. Introduction. Chest. 2004;126:7S-10S.肺动脉高压治疗肺动脉

18、高压治疗(7)NPSLE19种临床表现中枢神经系统 脑血管病 急性精神错乱 脱髓鞘综合征 脊髓病 癫痫发作 精神障碍 头痛 焦虑 认知障碍 情绪失调 运动障碍 无菌性脑膜炎 周围神经系统 格林-巴利综合征 植物神经系统功能紊乱 单神经病变 重症肌无力 颅神经病变 神经丛病变 多发性神经病变预后76例NPSLE患者预后分析 女性66人,男性10人，女:男=6.6:1。 发病时年龄为1258岁,平均28.7412.26岁。 死亡12例，存活53例，失访11例。（1993年2005年12月） 尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊NPSLE， 注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断 依赖临床病史、试验室检查、神经精神表现、影像学检查、CSF、EEG等联合分析摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007RituximabRituximab d0, 获得家属知情同意, 500mg; d7用第二次 6/14用药后,d3患者的体温即开始下降，d4抽搐症状得到控制，患者意识开始清醒 流式细胞仪：B细胞（CD19+细胞）已被大量清除 MRI复查：病变明显改善 快