病理生理学：细胞信号转导异常与疾病

1、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease1主要内容主要内容 细胞信号转导的概述细胞信号转导的概述 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 信号转导调控与疾病的防治信号转导调控与疾病的防治2细胞信号转导的概念细胞信号转导的概念 Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过细胞通过位于胞膜或胞内的位于胞膜或胞内的受体受体，接受胞外，接受胞外信号信号，通过复杂的细胞内通过复杂的细胞内级联信号转导级联信号转导，进而调，进而调节胞内节胞内靶蛋白的活性或基因表达靶蛋白的活

2、性或基因表达，使细胞，使细胞发生相应的发生相应的生物学效应生物学效应的过程。的过程。 3概述概述GeneexpressionNucleus信号信号胞内信号转导通路胞内信号转导通路受体受体胞内效应器胞内效应器4信信 号号 物理信号物理信号：光、电、射线、机械力、环境光、电、射线、机械力、环境应激等。（机制不明）应激等。（机制不明） 化学信号化学信号：水溶性信号分子水溶性信号分子 ( (激素、神经激素、神经递质和神经肽、细胞因子、细胞代谢物及递质和神经肽、细胞因子、细胞代谢物及药物等药物等) ) 脂溶性信号分子脂溶性信号分子（类固醇激素、甲状腺激素、小分子气体等）配配 体体5概述概述配体（配体（l

3、igandligand）：）：是与受体结合的生物活性是与受体结合的生物活性物质的统称，包括激素、神经递质和神经肽、物质的统称，包括激素、神经递质和神经肽、生长因子、某些药物和毒物等。生长因子、某些药物和毒物等。第一信使第一信使（ primary messenger primary messenger ）。第二信使（第二信使（secondary messengersecondary messenger）：对胞外：对胞外信号起转换和放大作用的胞内信号分子。信号起转换和放大作用的胞内信号分子。6cAMPcAMP, , cGMPcGMP, IP, IP3 3, DAG, Ca, DAG, Ca2+2+

4、概述概述受受 体体1. 膜受体膜受体(membrane receptor): 跨膜蛋白跨膜蛋白 2.2.核受体核受体(nuclear receptor): 转录调节因子转录调节因子 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶受体苏氨酸蛋白激酶受体死亡受体死亡受体离子通道型受体离子通道型受体细胞粘附分子细胞粘附分子受体（受体（receptorreceptor）：）：是细胞膜或胞内一些能与细胞是细胞膜或胞内一些能与细胞外信号分子相互作用的分子，如蛋白质、糖脂等。外信号分子相互作用的分子，如蛋白质、糖脂等。7糖皮质激素糖皮质激素受体受体甲状腺甲状腺激素受体激素受体小分

5、子气体受体小分子气体受体性激素性激素受体受体概述概述常见的信号转导通路常见的信号转导通路 G蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导途径途径 受体受体酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶介介导的信号转导途径导的信号转导途径 非受体非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径途径 核受体介导的信号转导途径（自学）核受体介导的信号转导途径（自学）8概述概述G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的信号转导途径信号转导途径G protein coupled receptor-mediated signal transduction9概述概述 7次跨膜受体 7个-螺旋10G蛋白偶

6、联受体的结构G蛋白蛋白 (G protein) 可可与鸟嘌呤核苷酸与鸟嘌呤核苷酸可逆性可逆性结合的蛋白质家族。结合的蛋白质家族。异源三聚体异源三聚体小小G蛋白蛋白Gs 激活激活ACGi 抑制抑制ACGq 激活激活PLCG12 激活激活RhoRas, Rho, SEC4, YPT111概述概述G G蛋白活性调控蛋白活性调控12概述概述cAMPPKA腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体2 2受体受体 M M2 2受体受体GsGiGene transcriptionCREB靶基因靶基因 转录转录P靶蛋白靶蛋白磷酸磷酸化化促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强增加增加肝脏肝脏糖原分解糖

7、原分解cAMP-PKA途径途径13 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1 1受体受体 AngIIAngII受体受体PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPLCPLC途径途径14受体酪氨酸蛋白激酶介导的受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径信号转导途径Receptor Tyrosine Kinase-mediated Signal Transduction Pathway15概述概述16EGFR familyHER1 (erbB1, EGFR)HER2 (erbB2, NEU)HER3 (erbB3)HER4 (erbB4)17RasRas- -MAPK MAPK 途径途径非受体

8、酪氨酸蛋白激酶介导的非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径信号转导途径Protein Tyrosine Kinase-mediated Signal Transduction Pathway18概述概述JAK-SATA JAK-SATA 途径途径19Cross-talk & Signaling Network20主要内容主要内容 细胞信号转导的概述细胞信号转导的概述 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 信号转导调控与疾病的防治信号转导调控与疾病的防治21GeneexpressionNucleus信号信号胞内信号转导通路胞内信号转导通路受体受体胞内效应器胞内效应器22? ? ?

9、 ? ? ? ?信号调节信号调节 信号与受体蛋白结合直接改变信号蛋白信号与受体蛋白结合直接改变信号蛋白的活性：的活性： cAMP直接激活直接激活PKA; DAG直接激活直接激活PKC 信号通过激活受体型蛋白激酶控制信号信号通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导：转导： 胰岛素与胰岛素受体（酪氨酸蛋白激酶型胰岛素与胰岛素受体（酪氨酸蛋白激酶型 受体）结合，通过多条信号通路控制糖、蛋白质受体）结合，通过多条信号通路控制糖、蛋白质代谢。代谢。23CSTCST的调节的调节受体调节受体调节受体上调受体上调-受体数量增多受体数量增多受体下调受体下调-受体数量减少受体数量减少受体增敏受体增敏-靶细胞对配体刺激的

10、反靶细胞对配体刺激的反应性增强或过度应性增强或过度受体减敏受体减敏-靶细胞对配体刺激的反靶细胞对配体刺激的反应性减弱或应性减弱或衰退衰退24CSTCST的调节的调节受体后调节受体后调节25可逆性可逆性磷酸磷酸化（快）化（快） 蛋白激酶蛋白激酶/ /磷酸酶磷酸酶效应蛋白。效应蛋白。 调控基因表达调控基因表达（慢）（慢） 蛋白激酶蛋白激酶/ /磷酸酶磷酸酶转录因子，入核调节基转录因子，入核调节基因表达。因表达。 胞胞外外信号穿过细胞膜信号穿过细胞膜直接与核受体结合直接与核受体结合，调，调节基因表达。节基因表达。CSTCST的调节的调节 信号异常与疾病信号异常与疾病 信号分泌不足或过度信号分泌不足或

11、过度 受体异常与疾病受体异常与疾病 遗传性、免疫性、继发性遗传性、免疫性、继发性 受体后信号转导分子与疾病受体后信号转导分子与疾病 基因突变基因突变26信号转导异常与疾病信号转导异常与疾病信号异常与疾病信号异常与疾病信号信号分泌不足分泌不足或过度或过度中枢性中枢性尿崩症尿崩症(90%)(90%)型糖尿病型糖尿病血压偏高血压偏高27CSTCST异常与疾病异常与疾病胰岛胰岛 细细胞受损胞受损胰岛素胰岛素高血糖高血糖糖尿病糖尿病(型型) )抗胰岛抗胰岛素抗体素抗体28胰岛素不足与疾病胰岛素不足与疾病CSTCST异常与疾病异常与疾病激动激动1受体受体心肌收缩加强、血压升高心肌收缩加强、血压升高嗜铬细胞

12、瘤细胞嗜铬细胞瘤细胞儿茶酚胺儿茶酚胺激活激活GsGscAMP-PKA 途径途径29儿茶酚胺过多儿茶酚胺过多与疾病与疾病CSTCST异常与疾病异常与疾病信号转导异常与疾病信号转导异常与疾病 信号异常与疾病信号异常与疾病 信号分泌不足或过度信号分泌不足或过度 受体异常与疾病受体异常与疾病 遗传性、免疫性、继发性遗传性、免疫性、继发性 受体后信号转导分子与疾病受体后信号转导分子与疾病 基因突变基因突变30 受体病：受体病：因受体的数量、结构或调节功能变化，因受体的数量、结构或调节功能变化，而不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的而不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病疾病。受体异常与疾病受体

13、异常与疾病31 遗传性受体病遗传性受体病 自身免疫性受体病自身免疫性受体病 继发性受体异常病继发性受体异常病 遗传性受体病（常见）遗传性受体病（常见）疾病名称疾病名称 累及受体累及受体雄激素抵抗症雄激素抵抗症 雄激素受体雄激素受体甲状腺素抵抗症甲状腺素抵抗症 甲状腺素受体甲状腺素受体糖皮质激素抵抗症糖皮质激素抵抗症 糖皮质激素受体糖皮质激素受体VitD3抗性佝偻病抗性佝偻病 1,25(OH)2D3 受体受体遗传性肾性尿崩症遗传性肾性尿崩症 ADH受体受体胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 胰岛素受体胰岛素受体家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体低密度脂蛋白受体Laron型侏

14、儒症型侏儒症 生长激素受体生长激素受体32H2OACcAMPATPPKAH2OH2OAQP2ADH V2RADHADH在肾上皮细胞的生物学功能在肾上皮细胞的生物学功能垂体垂体后叶后叶GsH2OH2O33CSTCST异常与疾病异常与疾病1236T C多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮血浆血浆ADH水平无降低水平无降低H2OACcAMPATPPKAH2OH2OAQP2ADHV2R家族型肾性尿崩症家族型肾性尿崩症GsH2OH2O34CSTCST异常与疾病异常与疾病胰岛素抵抗性胰岛素抵抗性糖尿病糖尿病（Type Diabetes）3519p的的IR突变突变CSTCST异常与疾病异常与疾病受体异常与疾病受

15、体异常与疾病 遗传性受体病遗传性受体病 自身免疫性受体病自身免疫性受体病 继发性受体异常病继发性受体异常病36自身免疫自身免疫性甲状腺病性甲状腺病重症肌无力重症肌无力CSTCST异常与疾病异常与疾病刺激性抗体刺激性抗体下下丘丘脑脑TRH腺腺垂垂体体TSH甲甲状状腺腺T3T4靶靶组组织织自身免疫自身免疫性甲状腺病性甲状腺病37CSTCST异常与疾病异常与疾病38 GravesGraves病病（毒性甲状腺肿）（毒性甲状腺肿）抑制性抑制性抗体抗体39桥本病桥本病（慢性淋巴细胞甲状腺炎）（慢性淋巴细胞甲状腺炎）40重症肌无力重症肌无力 AchAch受体抗体受体抗体41受体异常与疾病受体异常与疾病 遗传

16、性受体病遗传性受体病 自身免疫性受体病自身免疫性受体病 继发性受体异常病继发性受体异常病42CSTCST异常与疾病异常与疾病继继发性受体异常发性受体异常-疾病过程中引起受体数量疾病过程中引起受体数量 及亲和力的继发性改变及亲和力的继发性改变例如：例如：心力心力衰竭衰竭 1 1受体受体减少减少 2 2受体减敏受体减敏心肌收缩心肌收缩力降低力降低43CSTCST异常与疾病异常与疾病信号转导异常与疾病信号转导异常与疾病 信号异常与疾病信号异常与疾病 信号分泌不足或过度信号分泌不足或过度 受体异常与疾病受体异常与疾病 遗传性、免疫性、继发性遗传性、免疫性、继发性 受体后信号转导分子与疾病受体后信号转导

17、分子与疾病 基因突变基因突变44原发性原发性G G蛋白异常蛋白异常肢端肥大症肢端肥大症( (acromegalyacromegaly) )和和巨人症巨人症(gigantism)(gigantism) 下丘脑下丘脑GHRHGHRH腺垂体细胞腺垂体细胞Gs(+)cAMPGH分泌分泌45CSTCST异常与疾病异常与疾病生长抑素生长抑素Gi腺垂体细胞腺垂体细胞垂体腺瘤垂体腺瘤GsGs, , R201C/H,Q227R/LR201C/H,Q227R/LGs GTP酶活性酶活性骨骼过度生长骨骼过度生长Gs持续激活持续激活GH过度分泌过度分泌肢端肥大（成人）肢端肥大（成人）身材身材高大（儿童）高大（儿童）4

18、6腺垂体腺垂体细胞增生细胞增生CSTCST异常与疾病异常与疾病4748肠肠 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+精氨酸精氨酸201201和和谷氨谷氨酰胺酰胺227227是维持是维持GsGTPGsGTP酶活性的酶活性的关键氨基酸残基关键氨基酸残基霍乱毒素霍乱毒素CTCT选择性选择性催化催化GsGs亚基的亚基的精氨酸精氨酸201201核糖化核糖化(ADP-ribose), (ADP-ribose), GTPGTP酶活性丧失酶活性丧失原发性原发性G G蛋白异常蛋白异常霍乱霍乱49CSTCST异常与疾病异常与疾病肿肿 瘤瘤肿瘤细胞最基本的特征：肿瘤细胞最基本的特征：增殖失控增殖失控分化障碍分化障碍凋亡异常凋亡异常Tumor50CSTCST异常与疾病异常与疾病促细胞增殖的促细胞增殖的信号转导信号转导过强过强抑增细胞殖的抑