医学免疫学：第二十章 肿瘤免疫

1、背景资料背景资料v我国每年新发肿瘤病例约为我国每年新发肿瘤病例约为6060万例，万例，按照按照平均寿命平均寿命7474岁计算，岁计算，一生患恶性肿瘤的几一生患恶性肿瘤的几率高达率高达22%22%。治疗肿瘤常用的方法是外科手治疗肿瘤常用的方法是外科手术、化疗和放疗，三大疗法的缺点是非特术、化疗和放疗，三大疗法的缺点是非特异性、被动性和局限性。异性、被动性和局限性。19851985年，美国国年，美国国家癌症研究委员会正式将家癌症研究委员会正式将肿瘤的生物学治肿瘤的生物学治疗方法疗方法确立为第四种疗法。确立为第四种疗法。vScienceScience杂志将肿瘤免疫治疗列为杂志将肿瘤免疫治疗列为201

2、32013年十大科学突破的首位年十大科学突破的首位 。背景资料v全世界每年大约有全世界每年大约有10001000万人患肿瘤，万人患肿瘤，700700万万人以上死于肿瘤。我国每年约有人以上死于肿瘤。我国每年约有312312万人患万人患肿瘤，肿瘤，200200万人以上死于肿瘤。治疗肿瘤常万人以上死于肿瘤。治疗肿瘤常用的方法是外科手术、化疗和放疗，三大用的方法是外科手术、化疗和放疗，三大疗法的缺点是非特异性、被动性和局限性。疗法的缺点是非特异性、被动性和局限性。19851985年，美国国家癌症研究委员会正式将年，美国国家癌症研究委员会正式将肿瘤的生物学治疗方法确立为第四种疗法。肿瘤的生物学治疗方法确

3、立为第四种疗法。vScienceScience杂志将肿瘤免疫治疗列为杂志将肿瘤免疫治疗列为20132013年十大科学突破的首位年十大科学突破的首位 。第二十章第二十章 肿瘤免疫肿瘤免疫 tumor immunity肿瘤免疫学肿瘤免疫学u肿瘤抗原的种类和性质肿瘤抗原的种类和性质u机体对肿瘤免疫效应机制机体对肿瘤免疫效应机制u肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制u肿瘤的免疫诊断和免疫防治肿瘤的免疫诊断和免疫防治 机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视形成肿

4、瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。 肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1957Burnet in 1957 ）免疫监视免疫监视免疫相持免疫相持免疫逃逸免疫逃逸第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原指细胞恶变过程中出现的指细胞恶变过程中出现的新抗原新抗原及及过度表达过度表达的抗原物质的总称。的抗原物质的总称。 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSAtumor specific antigen,TSA） 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（tumor associated a

5、ntigen,TAAtumor associated antigen,TAA）是指在一些肿瘤细胞表面是指在一些肿瘤细胞表面明显高表达，而在正常细明显高表达，而在正常细胞上呈微量表达的抗原物胞上呈微量表达的抗原物质。如：胚胎性抗原。质。如：胚胎性抗原。根据肿瘤抗原特异性分类根据肿瘤抗原特异性分类只存在于某种肿瘤细胞表面只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞上的新而不存在于正常细胞上的新抗原。又称肿瘤特异性移植抗原。又称肿瘤特异性移植抗原（抗原（TSTATSTA）。）。根据肿瘤抗原根据肿瘤抗原诱发的因素诱发的因素分类分类u 化学或物理因素诱导的肿瘤抗原化学或物理因素诱导的肿瘤抗原u 病毒癌基因

6、编码的肿瘤抗原病毒癌基因编码的肿瘤抗原胚胎抗原：胚胎抗原：AFPAFP、CEACEA突变的癌基因和抑癌基因编码的蛋白质：突变的癌基因和抑癌基因编码的蛋白质：RasRas、P53P53异常表达的组织蛋白：异常表达的组织蛋白：MARTMART、肿瘤睾丸抗原（、肿瘤睾丸抗原（CTACTA）组织特异性分化抗原：组织特异性分化抗原：CD20CD20u 自发性肿瘤自发性肿瘤部分重要的肿瘤抗原部分重要的肿瘤抗原产生机制产生机制肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤肿瘤致癌病毒产物致癌病毒产物人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒E6和和E7蛋白蛋白宫颈癌宫颈癌EB病毒核抗原病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白）蛋白EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌相关

7、淋巴瘤、鼻咽癌猿猴空泡病毒猿猴空泡病毒40(SV40) T抗原抗原 SV40诱导的啮齿类动物肿诱导的啮齿类动物肿瘤瘤基因突变或（基因突变或（抑）癌基因产抑）癌基因产物物突变的突变的P53蛋白蛋白约约50%人类肿瘤人类肿瘤突变的突变的Ras蛋白蛋白约约10%人类肿瘤人类肿瘤过表达的过表达的Her-2/neu乳腺癌等乳腺癌等糖基化蛋白糖基化蛋白神经节苷脂神经节苷脂GM2和和GD2黑色素瘤黑色素瘤静止基因异常静止基因异常活化活化黑色素瘤抗原黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3 等等黑色素瘤等黑色素瘤等色素分化抗原色素分化抗原Gp100、MART 黑色素瘤黑色素瘤胚胎抗原胚胎抗原癌胚抗原癌胚抗原

8、(CEA)结肠癌等多种肿瘤结肠癌等多种肿瘤甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）肝癌肝癌分化抗原分化抗原CD10、CD20B淋巴瘤淋巴瘤前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)前列腺癌前列腺癌1.NK1.NK细胞细胞 2.2.巨噬细胞：双重作用巨噬细胞：双重作用 一、固有性抗肿瘤免疫应答一、固有性抗肿瘤免疫应答第二节第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制机体抗肿瘤的免疫效应机制 3.3.T T细胞细胞 4.4.补体系统补体系统 5.5.细胞因子细胞因子 活化受体（活化受体（KAR）抑制受体（抑制受体（KIR）CTLCTL直接杀伤作用（主要效应细胞）直接杀伤作用（主要效应细胞）二、适应性抗肿瘤免疫应答二、适应性抗

9、肿瘤免疫应答Th1Th1间接作用间接作用1.细胞免疫细胞免疫Th1Th1细胞的效应细胞的效应激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞ADCCADCC效应效应 抗体的调理作用抗体的调理作用 封闭肿瘤细胞上某些受体的作用封闭肿瘤细胞上某些受体的作用改变肿瘤表面的粘附特性改变肿瘤表面的粘附特性增强抗体增强抗体覆盖肿瘤细胞抗原位点，封闭覆盖肿瘤细胞抗原位点，封闭CTLCTL的杀伤作用的杀伤作用2.2.体液免疫体液免疫第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素三、与宿主免疫系统有关的因素三、与宿主免疫系统有关的因素二、肿瘤微环境二、肿瘤微环

10、境一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素1.1.肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸” 2.2.肿瘤细胞的抗原缺失或调变肿瘤细胞的抗原缺失或调变3.3.肿瘤细胞表面抗原被覆盖肿瘤细胞表面抗原被覆盖4.4.肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表达低下类分子表达低下5.5.肿瘤细胞缺乏协同刺激信号肿瘤细胞缺乏协同刺激信号6.6.肿瘤细胞的抗凋亡作用肿瘤细胞的抗凋亡作用7.7.肿瘤细胞导致的免疫耐受、免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫耐受、免疫抑制第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素三、与宿主免疫系统有关的因素三、与宿主免疫系统有关的因素二、肿

11、瘤微环境二、肿瘤微环境第四节第四节 肿瘤的免疫诊断和治疗（自学）肿瘤的免疫诊断和治疗（自学） 1. 1. 检测肿瘤抗原检测肿瘤抗原2. 2. 检测肿瘤抗体检测肿瘤抗体3. 3. 肿瘤的放射免疫显影诊断肿瘤的放射免疫显影诊断一、肿瘤的免疫诊断一、肿瘤的免疫诊断二、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗（一）非特异性免疫治疗一）非特异性免疫治疗免疫调节剂：卡介苗、酵母多糖等免疫调节剂：卡介苗、酵母多糖等（二）主动免疫治疗（二）主动免疫治疗 （三）被动免疫治疗（三）被动免疫治疗给机体输入具有免疫原性的瘤苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫。通过输入外源性的免疫效应物质（主要为免疫活性细胞）所进行的抗肿瘤治疗。包括C

12、TL、NK细胞、巨噬细胞等。 小小 结结 肿瘤抗原的概念、分类肿瘤抗原的概念、分类 机体抗肿瘤的细胞免疫机制机体抗肿瘤的细胞免疫机制 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制u考试时间：考试时间：5 5月月4 4号下午号下午u考试题型：名词解释、简答题、单选考试题型：名词解释、简答题、单选题、是非题题、是非题u答疑时间：答疑时间：5 5月月2 2、3 3号号9:00-11:30Am,9:00-11:30Am,主楼主楼1414楼楼用切下的肿瘤经灭用切下的肿瘤经灭活后免疫同系小鼠活后免疫同系小鼠将切下的肿瘤将切下的肿瘤移植给小鼠移植给小鼠切除肿瘤后切除肿瘤后的原小鼠的原小鼠未免疫的正常未免疫的正常同系

13、小鼠同系小鼠已免疫过的正已免疫过的正常同系小鼠常同系小鼠甲基胆蒽（甲基胆蒽（MCA）诱导小鼠形成肿瘤诱导小鼠形成肿瘤无肿瘤生长无肿瘤生长（免疫排斥）（免疫排斥）肿瘤生长肿瘤生长无肿瘤生无肿瘤生长（免疫长（免疫排斥）排斥）已获免疫的正已获免疫的正常同系小鼠常同系小鼠 得益于基得益于基因文库技因文库技术的发展术的发展（Science Science ，19911991） 需构建需构建CTLCTL克隆和肿克隆和肿瘤细胞株瘤细胞株以以T T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术化学致癌剂化学致癌剂同一小鼠同一小鼠不同部位不同部位TSTATSA同系同系小鼠小鼠特异性强，免疫原性弱特异性

14、强，免疫原性弱病病 毒毒豚鼠豚鼠大鼠大鼠小鼠小鼠病毒相关抗原病毒相关抗原表达相同的抗原，免疫原性强表达相同的抗原，免疫原性强某些与肿瘤相关的病毒某些与肿瘤相关的病毒肿肿 瘤瘤 病病 毒毒人类原发性肝癌人类原发性肝癌 HBV、HCV人类宫颈癌人类宫颈癌人鼻咽癌人鼻咽癌 EB病毒（病毒（EBV）人人Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 EB病毒（病毒（EBV） 人人T细胞白血病细胞白血病 型人类嗜型人类嗜T细胞白血病病毒细胞白血病病毒人乳头状瘤病毒（人乳头状瘤病毒（HPV）、）、单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（HSV）移植给小鼠移植给小鼠细胞不表达细胞不表达TSTA肿瘤生长肿瘤生长进行突变和克隆进行突变和克隆移

15、植给小鼠移植给小鼠移植给小鼠移植给小鼠细胞表达细胞表达TSTA无肿瘤生长无肿瘤生长细胞不表达细胞不表达TSTA肿瘤生长肿瘤生长细胞制备基因文库细胞制备基因文库表达表达基因基因编码编码的的TSTAtum+转染转染tum+转染转染tum+Tum-癌基因异常表达与肿瘤的关系癌基因异常表达与肿瘤的关系癌基因癌基因相关的肿瘤类型相关的肿瘤类型c-myc早幼粒细胞白血病、大肠癌、胃癌等早幼粒细胞白血病、大肠癌、胃癌等n-myc视神经细胞瘤、小细胞肺癌、视网膜母视神经细胞瘤、小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤细胞瘤c-erbB乳腺癌乳腺癌,类表皮癌细胞系，原发胶质瘤类表皮癌细胞系，原发胶质瘤c-k-ras原发肺癌，