GLP的发展历程

1、药品非临床实验管理规范（GLP ） ”的发展历程药品，是人类保护自身对抗外界的重要武器结晶；在其研究过程 中，细化了众多学科领域及其系统工程。因药品安全问题而产生 的药 害事件，历史上众多，同时也催生了众多评价体系的诞生。今天我们 要聊的这个话题GLP,即是这一过程而催生的重要评价系统，且当 下已成为药品临床前重要的质量评价体系。1药品非临床实验管理规范（GLP） /简介药品非临床实验管理规范（GoodLaboratory Practice ,GLP）,是为了保证新药临床前研究安全性试验资料的优质、真实、 完整和可靠，且针对药物非临床安全性评价研究机构制定的基本要 求；旨在规范新药非临床安全性

2、研究的规范性、科学性与可重复 性。新药临床前安全性评价对新药能否进入临床研究、预测临床研究的风 险程度和最终评价其开发价值起着举足轻重的作用，而一个高质量的 安全性评价工作必须遵循GLP,这已是各国主管部门和新药研究单位 的共识。GLP的实施旨在规范药品安全性研究的全过程，包括试验设计、给药、观察、检测、记录、报告等，以确保试验结果能够客观、真实、全面地反映受试物的安全性特征。在缺乏科学性与规范性 的基 础上所产生的试验资料，将会直接影响审评员的分析、判断与综合评 价，这种情况下对药品安全性进行技术审评时会存在许多问题，将会 影响评价的科学性；换言之，技术审评人员只有面对规范、真实、完 整的研

3、究资料，才能在审评过程中排除诸多的干扰因素或不确定性因 素，集中精力关注主要问题或更深层次问题，从而对审评对象做出更 科学、合理的评价，也最终保证药品的安全、有效和质量可控性。图1： GLP实验室的质量结构，图片来源于FDA官网“反应停”推动GLP快速发展!在药物毒理学发展历史上，“反应停”的悲剧无疑是促动人类对药物 安全评价沉重的反思的重要事件.1959年，西德儿科医生Weidenbaeh首先报告了一例女婴的罕见畸 形，这个畸形婴儿没有臂和腿、手和脚直接连在身体上，很像海豹 的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”及“海豹胎”。医学研究表明，“海豹胎”的病因是妇女在怀孕初期服用“反应停”（沙立度胺）所

4、致。反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，用于 治疗早孕期间的孕吐反应有很好的止吐作用，对孕妇未见明显毒副作 用，相继在51个国家获准销售。从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家 和地区共报告了 “海豹胎” 1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同 期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎， 英国出生了 5500个这样的畸胎，日本约1000余例。反应停是 第一个被明确为人类致畸的药物，此后全世界进行了大规模的药物 致畸的研究，结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用回。事实 上药物致畸实验并不是很复杂的实验方法，在当时的医学条件下完 全可以开展这类实

5、验，而只有美国由于官方采取了谨慎态度，没有 引进这种药，因此，除自己从国外带人服用者造成数例畸胎外，基本 没有发生这种病例。图2：英国的一位海豹畸形儿和她的父亲（图片来源：doi : 10. 3866/PKU. DXHX201904021） 3 美国 FDA开展GLP及全球主要国家的铺开继反应停事件后：20世纪70年代，美国FDA工作人员在审评一家 大型制药公司为支持两个新药申请而提交的安全性研究报告时，发 现报 告中的数据前后不一致，而且有实验作弊的迹象，于是FDA对所管辖 产品的安全性研究报告的可靠性产生强烈怀疑，从而对全国研究机构 展开调查。调查结果显示,尽管也存在故意隐瞒对产品不利的实

6、验结 论的情况，但广泛存在于各个企业、研究机构、学校中的更严重问题是安全性实验设计、进行和报告过程中存在的缺陷，从而导致报告的可信性严重降低。图3： FDA不良事件主要调查员向机构审查委员会（IRB）评估报 告Not Drug RelatedDrug RelatedSeriousNot Sbdy Related Study Relates要求，图片来源于参考资料3针对这类情况，FDA于1976年颁布了 GLP法规，规定对于此后不 符合GLP标准的实验室出具的药物非临床安全性研究资料不予承认。 此项法规标志着现代GLP的出现，通过强化非临床安全研究的质量管 理，大大提高了药物在上临床实验前的安全

7、性评估质量。在美国的带 动下，英国、日本、法国、瑞典等国家也先后发布了本国的GLP, GLP也逐渐成为了国际上通行的确保药品非临床安全研究质量的规范图4： FDA与临床实践，图片来源于参考资料3在1976年美国开始试行GLP规范之后，1979年美国将其按照联 邦法规正式生效；之后，19791980年间，欧共体制定了关于实施 GLP的原则性文件。1981年，日本厚生省制定GLP规范，正式生 效；并后续进行了修订和完善。1983年，欧洲国际经合组织（0ECD开）始实施GLPo英、德、法、荷、意大利、瑞士、韩国 等相继实施各自的GLPO 4中国GLP的发展历程由于建国较晚，且药品行业的特殊发展路径，

8、我国从1991年才开始起草GLP,并于1993年原国家科委颁布，且于1994年生效。1998年国务院机构改革后，国家食品药品监督管理局（那时候叫“SFDA” ）根据国际GLP的发展和我国的实际情况，颁布了药品 非临床研究质量管理规范，并于1999年施行。2007年，SFDA规定未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物 制品，未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效 成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其 制剂以及中药注射剂等的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP 认证、符合GLP要求的实验室进行，这标志着我国从开始的GLP试 行到目前强制性实施。GLP

9、实验室的运行成本高于同类普通实验室好几倍，GLP认证的投 资也很大，约15年前的数据，建设一个完全符合GLP规范的实验 室至少要5000万6000万元，可想而知，今日再想建成一家 GLP实验室，须消耗多少的投入。但即使如此，我国当前已建成符合 符合国家要求的GLP实验室数十家。其数量及分布如下图所示。Flfirf L The (tamd 附 IP4Km 小 Orn图5：国内符合要求的GLP实验室分布，图片来源于参考资料1 5小结我国是世界上公布实施GLP较晚的国家，与发达国家的GLP相比，差 距是明显；但应该看到，经过努力，我国的GLP水平在不断提高;国内GLP的实施常规化，也助力了候选药物评价的科学性、合规性。但在这里，笔者不得不说，GLP的合规性，绝不仅仅是文件的数量集 合，一定要兼具科学性。许多所谓的GLP科研人员，在某种意义上 说，仅仅是一名操作人员，且其操作往往缺少逻辑和思考。