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文档简介
1、艾滋病疗法的评价及疗效的预测模型摘要本文讨论了对艾滋病疗法的评价机制和疗效的预测方法,目的是预测治疗艾滋病的疗效以及终止治疗的最正确时间,从而降低本钱并及时寻找到更好的疗法, 以提高人体免疫能力。对丁问题一:通过对艾滋病机理分析,我们建立了CD4浓度、HIV浓度、受感染的CD4细胞浓度与时间关系的微分方程组,并利用matlab求得方程的解 析解,再用非线性拟合法求得系数,最终确定函数。另外我们定义了一个评判指 标Y :人体内CD4浓度和HIV浓度的比值。由丁CD4的浓度越高、HIV的浓度 越低反映治疗的效果越好,即Y越大治疗效果越好。根据对Y的趋势分析,最终 得出结论:针对初始CD4浓度不同的
2、病人,最正确治疗终止时间在2427周内。对丁问题二:采取模式识别中的最大隶届原那么,通过引入隶届函数来确定四 个疗法的最终隶届类型,最终结果为:优为第4疗法;中为第3疗法;差为第1疗法和第2疗法。并对最优疗法展开进一步的讨论, 引入年龄因素影响产生的折 减系数8,采用问题一的方法,最终得出如下结论:最正确治疗终止时间为40周。对丁问题三:建立优化模型,利用层次分析法计算CD4生成速率和疗法费用的相对重要性的权数 利用这权重来作出判断,可将病人分为两类:当疗法费 用权重小丁0.457时,不影响问题二中的评价和预测;当疗法费用权重大丁0.457时,问题二中的最优疗法改为第一种疗法。通过对模型中各个
3、方程的系数进行灵敏度分析,很好的验证了模型的稳定 性。说明我们的模型具有很强的可靠性。关键词:机理分析疗效评判指标最大隶届原那么层次分析法灵敏度分析问题重述1.1.1.1.根本内容艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一,从1981年发现以来的20多年间, 它已经吞噬了近3000万人的生命。HIV病蠹破坏人的免疫系统,使人体丧失抵 抗各种疾病的能力,从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用,当CD4被HIV感染而裂解时,其数量会急剧减少,HIV将迅速增加,导致AIDS发作。艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内HIV的数量,同时产生更多的CD4,至少要有效地降低C
4、D4减少的速度,以提高人体免疫能力。迄今为止人 类还没有找到能根治AIDS的疗法,目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用, 而且本钱也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。现在题目给出两组数据。ACTG320见附件1是同时服用zidovudine齐多夫定,lamivudine拉美夫定和indinavir前地那韦3种药物的300多名 病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度每毫升血液里的数量。193A见附 件2是将1300多名病人随机地分为4组,每组按下述4种疗法中的一种服药, 大约每隔8周测试的CD4浓度这组数据缺HIV浓度,它的测试本钱很高。4种疗法的日用药分别为:6
5、00mgzidovudine或400mg didanosine去羟基苜,这 两种药按月轮换使用;600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine扎西他滨;600 mg zidovudine加400 mg didanosinq 600 mgzidovudine加400 mg didanosine再 加400 mg nevirapine 奈韦拉平。1.2.1.2.拟解决的问题1利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最正确治疗终止时问继续治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,那么可选择提前终止治疗。2利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣仅以CD4为标
6、准,并对 较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最正确治疗终止时间。3艾滋病药品的主要供应商对不兴旺国家提供的药品价格如下:600mgzidovudine 1.60美元,400mg didanosine 0.8弘元,2.25 mg zalcitabine 1.85美元, 400 mgnevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用,对2中的 评价和预测或者提前终止有什么改变。根本假设1.不发生新的时机性感染,原有的时机性感染不再复发。2.病人服用药物按照医生的嘱咐,不存在漏服药物的情况3.人体内的资源所产生的健康CD4细胞的速率为常数。三、符号说明Ti第i阶段健康CD4细胞的
7、浓度Si第i阶段2030之间CD4增长速率VID具体一个人的CD4增长的平均速率Vi第i种疗法整个组的CD4增长的平均速率ni第i种疗法的总人数A第i种评价向量Wi第i种特征向量四、模型的建立与求解4.1.4.1. 模型一 4.4. 1.11.1 问题一分析我们首先对艾滋病进行机理分析,梳理疗效与两种细胞之间的关系,根据它 建立初步模型。我们首先根据所查的资料:CD4细胞计数是衡量机体免疫功能的重要指标。美国已将CD4200个/ mm3作为艾滋病的一项指标。CD4+细胞的数量和功能的降低是引起人体免疫功能缺陷的主要原因。CD4+细胞的数量是确定诊断、疾病 分期、制定抗病蠹治疗和预防时机性感染方
8、案的标准试验指标。CD4+细胞计数配合病蠹载量测定还是预测疾病进程的可靠指标。及CD4计数和HIV相关并发症。通过散点图以及对数据的聚类分析,丁是我们再根据题目把CD4分为三个评价阶段:040个/ mm3; 40100个/ mm3; 100个/mm3以上。还有通过治疗尽可能早地将病蠹抑制到检测水平以下50拷贝/mL,以保 存免疫功能,延长患者的生命和改善生活质量。所以我们将HIV的评价是以50拷贝/mL为标准。4.4. 1.21.2 机理分析根据题意以及与医学实际更加符合, 需要考虑病蠹产生的过程:HIV病蠹感 染CD4细胞,在病蠹整合酶催化下与细胞宿主染色体DNA整合,会复制产生出 新的HI
9、V病蠹。为了用数学方法描述这一过程,我们引人健康的CD4细胞的浓度变量T,受感染的CD4细胞浓度变量I。假设没有HIV病蠹时,T服从下面的 微分方程1:dt这里s是由人体内的资源所产生的健康CD4细胞的速率,是健康CD4细胞的自然死亡率。当HIV病蠹活动及有药物治疗时,我们除了考虑到上述的条件之外,还有 治疗的效果和健康T细胞和自由病蠹在结合时两者都在减少,因此第三个方程 出现PI项及第一个方程和第三个方程各出现了- kiVT项。设细胞的感染率服从双线性函数,其中a为治疗系数,感染细胞的死亡率为L , ki是健康T细胞和k;表示病蠹和T细胞结合后转化成感染T细胞的速率,巳是*是溶解性感染T细胞
10、的死亡率,N是每个溶解性感染T虫=s _TT -k1VTdtd= k;VT -气Idt= NibI k1VT十aI PvV。dt4.4. 1.31.3 模型确定我们首先利用Matlab中的dsolve函数来对上面初步模型里的三个函数进行解析式求解,再通过对系数的整理、归纳成非线性指数函数T =c +02心,再利用Matlab对上面的初步模型进行系数确实定,具体是将所给出的数据按照之 前的三个评价阶段及初步模型的函数分别拟合,最终确定系数。丁是我们就用附录一里的数据代人方程中,按照CD4分为三组进行模拟,下列图就是我们模拟出来图表: 第一组CD4初始浓度:040个/mm3:自由病蠹的结合率,感染
11、细胞的死亡率,细胞产生病蠹的数量丁是有初步模型里的三个方程1:图表1第一组CD4浓度与时间的关系第二组CD4初始浓度:40100个/mm3图表2第二组CD4浓度与时间的关系第三组CD4初始浓度:100个/mm3以上图表3第三组CD4浓度与时间的关系上面三个图形包含了艾滋病病人整个治疗过程,每个过程都根本符合我们通 过机理分析所得到的函数。再利用Matlab把各个阶段的数据代入非线性函数中进行模拟,确定函数的 未知参数,求得结果如下具体程序见附录:第一组:L = 29.5932e0.0405t_720.3426t弟一组:T2= 167.7509 - 99e第三组:T3=165.3167 -0.0
12、096e。现在对继续服药的效果进行预测:定义衡量疗效的评判指标Yy:人体内CD4浓度和HIV浓度的比值。由丁CD4的浓度越高、HIV的浓度越低反映治疗的效果越好,即Y越大治疗效果越好。 并对疗效指标Y与时间t进行分析:通过T与V的比值,得出Y =at2+bt +c;我们首先利用Matlab中的dsolve函数将按照同上的分组的数据代人上述方 程,得到结果如下:第一组:Y1=-0.1462t2+6.7738t6.1691 ;模拟得到下列图:图表4第一组CD4浓度与HIV浓度的关系图上显示当=25时,函数值为最大,说明此时刻治疗效果最正确。另外从图 上可以看出,在25周以后继续进行治疗,疗效反而变
13、差,因此最正确治疗终止时 间为25周。第二组:一一2一 _Y2= -0.1054t4.4408t 25.9585模拟得到下列图:图表4第二组CD4浓度与HIV浓度的关系显示当t2=27时,函数值为最大。说明此时刻治疗效果最正确。另外从图上可以看出,在27周以后继续进行治疗,疗效反而变差,因此最正确治疗终止时间为25周。第三组:2Y3=-0.0869t2十3.4752t十55.8551 ;模拟得到下列图:图表4第三组CD4浓度与HIV浓度的关系显示当t3=24时,函数值为最大。说明此时刻治疗效果最正确。另外从图上可以看出,在24周以后继续进行治疗,疗效反而变差,因此最正确治疗终止时间为24纵上所
14、述,针对初始CD4浓度不同的病人,最正确治疗终止时间在2427周 内。4.2.4.2. 模型 4.2.14.2.1 问题二分析对四种疗法我们考虑采用模糊数学中的模式识别的最大隶届原那么进行识别, 看其届丁哪个评价程度。我们把疗法的评价程度分为优、中、劣三个等级,其中 以每种疗法治疗后CD4的增长速度作为标准,即为积分上下的标准。接下来对 疗法的优劣采用最大隶届度进行综合评价,得到评价矩阵来判断。再利用模型一中的函数进行预测和评价。4.2.24.2.2 综合评价四个疗法我们把所给的数据按照各个疗法分组,将一些只进行一次测试的病人分别剔 除掉,再把剩余的按照个人进行统计分析。一个疗法的积分计算方法
15、为整个组CD4增长速度的平均速度,其中CD4增 长速度是一个人一次测试得到的CD4减去之前测试的,再除以这次测试的时间 与上次时间的差即二.VIDV =-i =1,2,3,4ni得到的具体数据如下表:法亍1234才分只-0.05549-0.04173-0.025250.02273由上表可知最终的总积分都分布在-0.0560.023范围内。我们把疗法已分为优、中、差三类,每类都看作X= L0.10.1上的模糊集,分别记作A、B、Co其各自的隶届函数分别为 0X苴-0.0 5 54 9一、0-0.0 5 5 9-0.0 2 5 49AX= _2_2 X 0.45 4 9 -0.0 2 5 490.
16、04 5 110.0 4 51X312X+ 0.5,XC0. 055492X+0.525920.05549X苴-0.02549*BX=,2c一1 - 2X+ 0.4549 - 0.02549 X?0.045100.0451 X0.1, 12x+0.5fX-0.05549n ,、1 -2X+0.52590.05549 X0.02549CX=,_0- 0.02549X0.0451、00.0451 X8.1其中对丁在集合范围内的任意X都有%X+ %X+ HCX=1。现在我们对四种疗法的最终积分进行判断,并指出四种疗法分别届丁三类中的哪一类。由上表的数据我们可以知道:第一种疗法:maxAX1,七X1,
17、CX1:i = max0,0.3951,0.610490.6049第二种疗法:maxAX1,七X2,CX2;.;= max9,0.4874,0.5126: =0.5126第三种疗法:maxAX3,七X3,CX3max b.3688,0.6322,0 : = 0.6322第四种疗法:max WAx4,土Bx4,土Cx4J = max 0,0J = 1V|D845-84挪各个人实际测试次数。纵上,我们得出的疗法评价结果如下:优:第4疗法;中:第3疗法;差:第1疗法,第2疗法4.2.34.2.3 对较优疗法的研究我们先挑选20、30、40、50四个年龄段的数据,由散点图见附录可见:四个图共同的特征是
18、由斜率大小来分CD4增加的速率。还有图中反映出处 于20到30岁之间的人CD4浓度增长是快的,减少是慢的,由此我们推出年龄 对CD4浓度的大小是有一定影响的再加上资料所查得免疫能力随着年龄的变化 而变化的,其中宵春期为发育阶段,宵年为成熟阶段,中年期到老年期为衰老阶 段,呈现出一个有波峰的曲线。我们把曲线按宵春期、宵年、中年、更年期、老 年期五个阶段画出折线图如下:图5五个阶段的折减系数图其中我们定义各个阶段的折减向量,即为 & =0.9,1,0.95,0.9,0.8。接下来求得第四种疗法的相应的指数方程:T =G+c2eS。附表二中对采用疗法四治疗的数据局部进行处理,结果如下:10.
19、80.60.40.20JJ 一-,12345系列 10.910.950.90.81:青春期2:青年3:中年4:更年期5:老年数系减折a图6再根据方程及数据综合,拟合出方程的未知参数,由此得到具体方程:T =3.1869 -0.1424e5.7576t。丁是我们把上面的折减系数6考虑进来,参加方程中,总结得:T =3.18690.1424e*5.7576t&。最后用此方程对四个年龄段的数据再次进行拟合,得到下列图:下列图充分表现出各个年龄段的CD4增长速率趋势根本相同,斜率相同图7红代表50岁 绿代表20岁 黑代表10岁和40岁 蓝代表30岁由丁数据十分接近导致局部数据点重叠如下图40周
20、以后疗效趋丁一个平稳值,加上理论分析中的免疫学指标, 得出:40周以后治疗,疗效不明显,建议停止用药。模型三4.3.14.3.1 问题三分析根据题意,问题三目的是建立优化模型,将价格列入对影响疗法的因数之内, 通过层次分析法,确定它们的权重,从而作出评价。4.3.24.3.2 模型三建立根据题意,问题三是在问题二的根底上加上费用因数作用后的评价及预测。 我们利用层次分析法先计算 析,得到的矩阵如下:2M =1/2通过Matlab对该矩阵进行处理,得到它的特征根为:舄max=2 ,归一化的特征向量为W = 10.6667 0.3333】,再进行一致性指标的检验得CI= 土二= 0 , RI =
21、0 , n -1一致性比率为CR=00.1,那么其通过一致性指标检验。所以此矩阵评估比拟合理。我们再提出评价向量,它是把各个疗法费用与总的费用之比再经过归一化的。丁 是得到CD4生成速率的评价向量A = 0.161243,0.202126,0.248998,0.388534和 医疗价 格的评 价向量A2=-0.081731,-0.331731,-0.235577,-0.350962而评价矩阵A =。进而把W和A的数据代人疗法的评价方程y =WA得到的结果如下表一:疗法序号1234费用1.6/0.853.452.453.65评价结果0. 2407530. 0707220. 2624240. 42
22、6102注:费用单位美元表格数据明显显示虽然疗法4相对其它疗法稍微贵了点,但大多数病人还是 比拟注重疗效的,尽量会去选择它的。丁是四种疗法的费用对问题二中的评价和 预测没有什么改变。更进一步预测疗法1和疗法3由丁在费用上占的优势,会有病人因此考虑并 使用选择它们。4.3.34.3.3 进一步研究我们深入考虑到将病人分为普通人和穷人两种。4.3.1中的病人,我们认为为普通人,丁是我们接下来对穷人进行讨论。对穷人:CD4生成速率和疗法费用的相对重要性的权数及分析得到的矩阵为,其余步骤同上。归一化的特征向量为W2= b.1666 0.8334】,CR=0 b=88,138,142,164,210;
23、beta0=5,3,1; beta,r,J=nlinfit(a,b,eq7,beta0); aa,delta=nlpredci(eq7,a,beta,r,J); c=0,3,7,25,31,44; d=89,122,160,130,162,180; beta0=5,3,1; beta,r,J=nlinfit(c,d,eq7,beta0); cc,delta=nlpredci(eq7,c,beta,r,J); e=0,4,8,27,42; f=42,186,207,292,192; beta,r,J=nlinfit(e,f,eq7,beta0) ee,delta=nlpredci(eq7,e,b
24、eta,r,J); g=0,4,9,25,43; h=61,93,115,226,269; beta,r,J=nlinfit(g,h,eq7,beta0) gg,delta=nlpredci(eq7,g,beta,r,J); i=0,4,7,24,41; j=44,130,138,133,185; beta,r,J=nlinfit(i,j,eq7,beta0) ii,delta=nlpredci(eq7,i,beta,r,J); k=0,4,8,24,40; l=35,69,108,168,307; beta,r,J=nlinfit(k,l,eq7,beta0) kk,delta=nlpred
25、ci(eq7,k,beta,r,J); m=0,4,8,25,42; n=47,103,114,139,192; beta,r,J=nlinfit(m,n,eq7,beta0); mm,delta=nlpredci(eq7,m,beta,r,J); o=0,5,9,25,40; p=68,114,139,209,209; beta,r,J=nlinfit(o,p,eq7,beta0) oo,delta=nlpredci(eq7,o,beta,r,J);plot(a,b,b.,a,aa,r,c,d,b.,c,cc,T,e,f,b.,e,ee,T,g,h,b.,g,gg,T,i,j,b.,i,ii
26、,T,k,l,b.,k,kk,T,m,n,b.,m,mm,r,o,p,b.,o,oo,black);3).a=0,4,8,25,40;b=178,228,126,171,99;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(a,b,eq7,beta0);aa,delta=nlpredci(eq7,a,beta,r,J);c=0,3,8,24,40;d=161,220,316,645,451;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(c,d,eq7,beta0);cc,delta=nlpredci(eq7,c,beta,r,J);e=0,4,7,24,39;f=115,
27、176,252,168,252;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(e,f,eq7,beta0);ee,delta=nlpredci(eq7,e,beta,r,J);g=0,3,8,24,40;h=161,220,316,645,451;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(g,h,eq7,beta0);gg,delta=nlpredci(eq7,g,beta,r,J);i=0,4,8,23,39;j=112,231,288,360,385;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(i,j,eq7,beta0)ii,delta=nlpr
28、edci(eq7,i,beta,r,J);k=0,4,8,24,39;l=123,155,189,226,203;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(k,l,eq7,beta0);kk,delta=nlpredci(eq7,k,beta,r,J);m=0,5,9,25,40;n=139,123,132,133,189;beta0=5,3,1;beta,r,J=nlinfit(m,n,eq7,beta0);mm,delta=nlpredci(eq7,m,beta,r,J);o=0,5,9,24,40;p=247,281,351,356,382;beta0=5,3,1;bet
29、a,r,J=nlinfit(o,p,eq7,beta0);oo,delta=nlpredci(eq7,o,beta,r,J);plot(a,b,b.,a,aa,r,c,d,b.,c,cc,r,e,f,b.,e,ee,black,g,h,b.,g,gg,r,i,j,b.,i,ii,r,k,l,b.,k,kk,r,m,n,b.,m,mm,r,o,p,b.,o,oo,r)4).a=0,4,9,23,40; b=14,62,110,122,320; beta0=0,8,2; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(a,b,eq7,beta0); aa,delta=nlpredci(eq
30、7,a,beta,r,J); plot(a,b,b.,d,dd,r) e=0,4,8,24,40; f=33,62,87,128,168; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(e,f,eq7,beta0); ee,delta=nlpredci(eq7,e,beta,r,J); d=0,4,7,24,40; c=10,11,30,137,225; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(d,c,eq7,beta0); dd,delta=nlpredci(eq7,d,beta,r,J); g=0,4,8,25,42; h=12,56,77,137,122; be
31、ta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(g,h,eq7,beta0); gg,delta=nlpredci(eq7,g,beta,r,J); i=0,4,8,24,40; j=3,9,10,65,104; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(i,j,eq7,beta0); ii,delta=nlpredci(eq7,i,beta,r,J); k=0,5,8,24,46; l=21,86,149,117,127; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(k,l,eq7,beta0); kk,delta=nlpredci(eq7,k,beta,r,J
32、); m=0,3,8,24,40,48; n=8,34,67,45,88,99; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(m,n,eq7,beta0); mm,delta=nlpredci(eq7,m,beta,r,J); o=0,3,8,24,40; p=3,36,55,86,146; beta0=8,2; beta,r,J=nlinfit(o,p,eq7,beta0); oo,delta=nlpredci(eq7,o,beta,r,J);plot(a,b,b.,a,aa,r,d,c,b.,d,dd,r,e,f,b.,e,ee,r,g,h,b.,g,gg,r,i,j,b.,i
33、,ii,r,k,l,b.,k,kk,r,m,n,b.,m,mm,r,o,p,b.,o,oo,black)5). u=0,4,8,25,40; v=1.86,2.76,45.90,72.94,30.29; x=ones(5,1) u u.A2; b,bint,r,rint,stats=regress(v,x)6).a=0,5,8,24,37;b=3.89,23.89,43.82,28.54,32.56;c=0,4,7,24;d=1.89,4.07,11.54,68.5;e=0,6,12,27,44;f=1.27,6.05,10,23.7,25.81;g=0,4,8,24,40;h=6.47,16
34、.76,37.83,41.29,46.67;i=0,4,8,25,42;j=2.4,23.33,45.29,80.59,71.76;k=0,4,8,24,40;l=0.53,1.64,1.82,13.54,22.13;m=0,4,8,24,40;n=3.57,45.59,66.15,94.12,37.37;o=0,4,8,24,45;p=4.14,23.33,36.76,68.48,37.21;q=0,4,8,24,39;r=7.02,10,12.86,22.17,45.13;s=0,3,8,24,40;t=0.61,17.14,23.91,40.95,85.88;u=0,4,8,25,40;
35、v=1.86,2.76,45.90,72.94,30.29;w=0,4,8,24,40;x=7.12,35.29,35.29,54.12,88.26;y=0,3,8,23,39;z=5.56,60.59,73.08,76.92,167.64;plot(a,b,r.,c,d,r.,e,f,r.,g,h,r.,i,j,r.,k,l,r.,m,n,r.,o,p,r.,q,r,r.,s,t,r.,u,v,r.,w,x,r.,y,z,r.)7).A=0,4,8,27,42; B=7.12,50.27,76.67,51.23,33.1; C=ones(5,1) A A.A2; b,bint,r,rint,
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