中药新产品开发学

1、第一章中药新药研究概述主要内容：(1)新药的概念(2)中药新药的研究过程(3)中药新药的分类(4)申报资料项目(5)与中药新药研发有关的法律、法规、规范与技术要求一、新药的概念逝加是指未曾在中国境内上市销售过的药品。已上71加改变剂型、改变给药途径、改变生产工艺的制剂按照新药管理。二、中药新药的研究过程三、中药新药的分类(1)未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。(2)新发现的中药材及其制剂(3)新的中药材代用品(4)中药材新的药用部位及其制剂(5)未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位(群)及其制剂。(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制

2、成的 复方制剂。(7)改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。(8)改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。(9)已有国家标准的中成药与天然药物制剂(仿制药)(1)(6)类为新药，(7)、(8)、(9)按新药申请程序申报，但不属于新药，不颁发新药证书。特别说明?。(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂？土包才:中药复方制剂天然药物复方制剂中药、天然药物与化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统中医药理论指导下组方，又分为：来源于古代经典名方的中药复方制剂；主治为证候的中药复方制剂；主治为病证结合的中药复方制剂。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症

3、用现代医学术语表述。中药、天然药物与化学药品组成的复方制剂，包括中药与化学药品、天然药物与化学药品及中药、天然药物与化学药品三者组成的复方制剂。(1) 来源于古代经典名方的中药复方制剂?0来源于古代经典名方的中药复方制剂？±就是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显 特色与优势的清代及清代以前医籍中所记载的方剂。(该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协同有关部门制定并颁布)符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产:处方中不含毒性药材或配伍禁忌；处方中药味均有法定标准；生产工艺与传统工艺基本一致 ；给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与

4、古代医籍记载相当；功能主治与古代医籍记载一致；适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源(出处),说明本方 剂有长期临床应用基础，并经非临床安全性评价。(言外之意：本方有长期的临床应用基础 ，但尚未经过系统的现代药理学研究与临床试验验证)该类中药复方制剂不发给新药证书。(2) 主治为证候的中药复方制剂“主治为证候的中药复方制剂”就是指在中医药理论指导下,用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂(现代医学的病名：如高血压、糖尿病、冠心病等。中医的病症名 相当于西医的病名 ：如消渴、泄泻、伤风等

5、；中医的证候：如气虚证、阳虚 证、阴虚证、血瘀证、肝气郁结证等万二种证候可表现出很多症状 ,如肝气郁结型胃皖痛可表现为胃痛及肋，暧气，情志不遂等；中医的症状：如头晕耳鸣、腰膝酸软、遗精盗汗、咽喉肿痛、 情志不遂等。)每一种病症可分为不同的证型 ，每一种证型又可表现出很多临床症状。如胃月完痛有肝气郁结型、血瘀型等，前者表现为胃痛及肋，暧气，情志不遂；后者表现为疼痛固定，舌质发紫，痛处 拒按。其治法治则及疗效评价当以证候为主。一该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论,并具有一定的临床应用基础 ,功能主治须以中医术语表述。该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量

6、等内容 由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。该类中药复方制剂的疗效评价应以中医证候为主。具有充分的临床应用资料支持 ,且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的,可仅提供非临床安全性试验资料 ；临床研究可直接进行出期临床试验。生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料与药效学研 究资料。药效学研究应采用中医证候的动物模型进行；如缺乏成熟的中医证候动物模型，鼓励进行与药物功能主治相关的主要药效学试验。临床研究应当进行n、出期临床试验。该类中药复方制剂的药品说明书【临床试验】项内容重点描述对中医证候的疗效，并可说明对相关疾病的影响。(3)主治为病证结

7、合的中药复方制剂?。主治为病证结合的中药复方制剂？±中的？。病？士就是指现代医学的疾病，？。证？士就是指中医的证候。其功能用中医专业术语表述 ，主治以现代医学的疾病与中医证候相结合的方式表 述。如祛痹消痛膏的？°功能主治？士描述为：祛风除湿，温经散寒，活血止痛，消肿散结。主治骨 性关节炎风寒湿痹、痰瘀阻结证 ，症见关节疼痛、肿胀、活动不利、遇寒加剧等。_该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。具有充分的临床应用资料支持 ，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料。临床研究应当进行n、出期临床试验。生产工艺、用

8、法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定 的功能主治(适应症)进行主要药效学试验。临床研究应当进行n、出期临床试验。 四、申报资料项目I、综述资料(1)药品名称。(2)证明性文件。(3)立题目的与依据。(4)对主要研究结果的总结及评价。(5)药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。(6)包装、标签设计样稿。n、药学研究资料(7)药学研究资料综述。(8)药材来源及鉴定依据。(9)药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工与炮制方法等。(10)药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料(方法、数据、图片与结论)及文献资料。(11)提供植、矿物标本，植

9、物标本应当包括花、果实、种子等。(12)生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。(13)确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。(14)质量研究工作的试验资料及文献资料。(15)药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。(16)样品及检验报告书。(17)药物稳定性研究的试验资料及文献资料。(18)直接接触药品的包装材料与容器的选择依据及质量标准。出、药理毒理研究资料(19)药理毒理研究资料综述。(20)主要药效学试验资料及文献资料。(21) 一般药理研究的试验资料及文献资料。(22)急性毒性试验资料及文献资料。(23)长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。

10、(24)过敏性(局部、全身与光敏毒性)、溶血性与局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等 主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料与文献资料。(25)致突变试验资料及文献资料。(26)生殖毒性试验资料及文献资料。(27)致癌试验资料及文献资料。(28)动物药代动力学试验资料及文献资料。_W、临床研究资料(29)临床研究资料综述。(30)临床研究计划与研究方案。(31)临床研究者手册。(32)知情同意书样稿、伦理委员会批准件。(33)临床研究报告。五、与中药新药研发有关的法律、法规、规范与技术要求(1)药品管理法(2001年12月1日起施行)(2)药品管理法实施条例(2002年9月15日起施

11、行)(3)药品注册管理办法(2007年10月1日起施行)(可对照2002年12月1日起施行的药品注册管理办法试行版与2005年5月1日起施行的药品注册管理办法正式版)(4)中药新药研究的技术要求(技术指导原则)中药新药制备工艺研究的技术要求中药新药质量标准研究的技术要求中药新药稳定性研究的技术要求中药新药药效毒理研究的技术要求中药新药临床研究的技术要求中药新药命名的技术要求对照品研究的技术要求大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求中药注射剂研究的技术要求其它新出台的技术要求与规定 (注意SFDMQ站)（5）药品包装、标签与说明书管理规定（6）濒危野生动、植物国际贸易公约及濒危野生动、 植物国

12、际贸易公约附录（？。公约？土于1973 年3月3日签订于华盛顿；附录I、附录H于 1983年4月16日生效，附录出于1992年6月11 日生效）（7）药品非临床研究质量管理规范 （GLP）（8）药品临床研究质量管理规范（GCP）第二章中药新药研究选题 主要内容：（1）中药新药的特点（2）立题依据（3）处方来源（处方依据）（4）立题目的与依据的撰写（技术审评要求）一、中药新药的特点中医药理论的指导多成份多靶点的综合作用长期的人用历史，其功效多就是长期人体用药经验的积累与总结。大多来源于动、植物，成分十分复杂；基础研究薄弱，绝大多数成分不明确，或者含量极低。中药新药的诞生过程：人体用药经验（实践）

13、一临床前研究（理论）一临床研究（实践验证）一新药（用于临床，又回 到实践）二、立题依据立题时需要重点考虑的因素 ：市场因素政策因素技术因素选题依据之一 ？a?a市场因素：疾病的流行情况（患病率与发病率）疾病的治疗现状（中药的治疗优势）同类药物市场占有率销售模式（处方药与非处方药）营销策划本品的技术优势、临床优势及市场预期选题依据之二 ？a?破策因素：现行？。药品管理法？土、?0药品注册管理办法？±的具体要求国家基本药物目录、非处方药目录（营销模式、定价）国家医保目录：A类、B类（定价）药品的招投标政策、药品的定价政策药品审评技术要求的最新动态现行版中国药典的有关内容（质控方法与指标）

14、其它选题依据之三 ？a？a技术因素：药物的实际疗效及安全性注册技术因素（处方中就是否含有特殊规定的品种，如中西药复方、含关木通等特殊管理的中药）技术难点（制备工艺、质量标准、药效毒理等）注册类别因素（技术难度、实验成本及日后生产成本）选题的风险：市场风险政策风险技术风险？a?筛药途径问题（不同的给药途径，其技术要求不同）、中西药复方问题、 类 同方问题、安全性与有效性问题、含马兜铃酸等毒性成分问题、实验成本及日后生产成本问题、制备工艺、质量标准及药效毒理方面的技术难点问题等等。三、处方来源（处方依据）科研方-实验室筛选方、推理方、课题方老中医临床经验方经方、古方、传统名方及其加减方民间秘方（风

15、险最大）?a?a缺乏系统而规范的临床验证基础对中药新药处方的基本要求 ：处方要精炼，且符合传统中医药理论。安全、有效功能、主治明确，主治病种集中。要对处方组成进行检索，瞧其有无新颖性。要避免配伍禁忌，如?°十八反？土、?°十九畏？土。处方药味都要有法定标准（药典、部标与省级地方标准 ）,药源要丰富易得。处方中的君药、毒剧药、贵重药要能定性、定量。处方组成要能研制成中药新药，并能大生产。四、立题目的与依据的撰写 （3号资料）撰写意义：论证课题的科学性，规避、减少研发风险；明确研究目的与目标，制定合理的开发路线与策 略。总的要求：（1 ）要重点说明已有的基础背景资料对该新药安

16、_ 全性与有效性的支持程度。（2 ）要阐明研究目的、立题依据、研究过程与 完整的研究思路。具体撰写内容主要包括以下几方面：（1）品种概述（2）研究目的（3）立题依据（科学性、创新性、可行性）科学性？a安全性、有效性创新性？a与目前同类品种相比的优势 （包括工艺的科学性、经济性、环保性；质控方法的科学性、合理性 ；剂型的新颖性等）可行性？a技术方案（药学、药效毒理与临床）的可操作性。（如某治疗空调病的中药新药 ；用于儿科病的新药设计成0号胶囊。）（一）品种概述包括处方组成、剂量（指一日剂量）、功能主治（适应症）、用法用量、技术路线、研究内容等。（二）研究目的?适应病证的流行病学资料?目前的治疗现

17、状（包括目前治疗方面存在的问题 ）?本品种的特点(剂型、疗效等方面)与立题意义(从有效性、安全性、依从性、经济性、环保性等方面阐述)?拟解决的关键问题(三)立题依据(1) 处方来源 详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。(2) 中医药理论论述用中医药理论及现代化学、药理学理论对主治病证的病因病机、治法治则、方解及组成药味的化学成分、药理作用等进行阐述，以说明其组方的科学性、合理性。(3) 古今文献资料综述围绕研究目的,从主治病证(适应症)、处方用药等方面对支持本产品开发的古今中外文献资料进行综述，以进一步说明立题依据的科学性。(4)相关品种现状的分析提供国内外与本品主治病证

18、(适应症)相同或相近品种的研究、生产、使用现状的分析资料。提供国内外与本品的处方组成相近药物的研究、生产、使用现状的分析资料，以说明其创新性。(5)与已有国家标准的同类品种的比较提供与已有国家标准的同类品种的比较资料，以进一步说明本品的创新性及开发意义。(6)可行性分析理论依据的科学性、处方组成的合理性、技术方面的可行性、临床研究的可操作性、市场前景的可预期性。第三章中药新药制备工艺研究主要内容：一、概述二、剂型选择三、前期工作四、提取纯化工艺研究五、浓缩干燥工艺研究六、制剂成型工艺研究七、中试研究一、概述(1) 中药的特性 中医药理论的指导性；长期人用历史与经验的总结 ；大多来源于动、植物

19、成分十分复杂；基础研究薄弱，绝大多数成分不明确，或者含量极低；多成分、多靶点综合作用。(2) 中药新药制备工艺决定其药用物质基础，直接影响其安全性、有效性。即中药新药质量 的优劣取决于其制备工艺的科学性、合理性。二、剂型选择剂型选择白总原则：中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性、稳定性等相关的各种因素。总体原则就是？。三效、三小、五方便？± ，即？。高效、速效、长效？土、？。剂量小、毒性小、副作用小？±与？。生产、运输、贮藏、携带、使用方便？±。在剂型选择过程中应重点考虑的因素(原则)：(1)科学性要充分考虑临床疗效、毒副作用及药物本身的性质等

20、各种因素，最大限度地发挥疗效，减 小毒副作用；最大限度地提高药物的稳定性。(2)方便性要充分满足病人尤其就是老人、小孩等特殊人群的需要，最大限度地提高病人的依从性。(3)实用性要充分了解中药企业的生产现状 ,最大限度地满足企业对剂型的需求。(4)经济性要充分核算生产成本，最大限度地降低生产费用。(5)成熟性要充分研究拟采用剂型在技术上的成熟度，最大限度地降低因技术不成熟而给日后生产带来的一系列技术难题。(6)新颖性要充分调研同类品种或同类适应症药物剂型的现状，最大限度地采用一些技术含量高，有新意的剂型。总之，中药剂型的选择应在尊重传统组方、用药理论与经验的基础上，以临床需要、药物性质、药物 剂

21、量及用药对象为依据，并考虑生产条件、经济因素 等。申报材料中(12号资料)应提供具有说服力的文献依据与(或)试验资料，以充分阐述剂型选择的科 学性、合理性、必要性。三、前期工作(正式制备工艺研究前的)前期工作主要包才中原料的鉴定与检验、药材的炮制与加工、提取 工艺路线的设计。前期工作的意义：通过鉴别检验、炮制加工等前处理，以保证原料的质量，从而保证优选出的制备工艺的科学性与稳定性，同时也保证了制剂本身的内在质量(安全性、有效性)。1 、原料的鉴定与检验(1) 依据(三级法定标准)(2) 无法定标准原料(建立标准，并按规定申报)(3) 多来源药材的处理(确定本品的来源，可以确定一个法定来源 ，也

22、可以确定多个法定来源 )(4)原料标准过于简单的情况处理(制定内控标准)(5) 含有特殊管理药物的处理(按SFDAW关规定执行)(6) 含有濒危物种药材的处理 (有关国际公约明令禁止贸易的品种一定要用代用品，不在其目录内的一般濒危品种要有合法的来源渠道)我国对濒危野生药材资源实行保护与采猎相结合的政策。濒危野生药材种类分级：一级濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种，如虎 骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。二级分布区域缩小，资源处于衰竭状态的重要野生药材物种，如马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蛛、哈士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、靳蛇、蛤蛤、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭等。三级资源严重减少的常用野生

23、药材物种,如J 1(伊)贝母、刺五加、黄苓、天冬、猪苓、龙胆 草、防风、远志、胡黄连、肉灰蓉、秦芜、细辛、 紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、连翘、羌活等。一级品种？a?a禁止采猎二、三级品种？a?a实行采药证制度，不得在禁止采猎区、 禁止采猎期及采用禁用工具采猎。(如处方中含有上述一、 二、三级濒危品，有时要求提供合法的人工种植或人工养殖证明)2 、药材的炮制与加工(1) 方法与目的(要明确、规范)(2) 炮制标准(要有法定标准，如中国药典或炮制规范)(3) 无法定炮制标准品种的处理一(阐明所采用炮制与加工方法的神学性、可行性。)3 、提取工艺路线的设计要以组方的中医药理论为基础 (

24、注意处方的君臣佐使 ),以功效主治及各药味所含化学成 分为依据。要从药效、化学成分两方面考虑方案的科学性、合理性。较大的复方制剂要尽量采用全部混合提取或部分混合提取或双提法，部分混合提取就是根据药物所含化学成分类别 (如挥发油类、甘类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、多糖类等 )分 类提取的方法。设计前必须查阅各药味化学、药效、临床等文献，进行全面细致的分析，同时还要考虑新药类别及生产条件与经济指标等,要对拟采用的工艺路线、工艺条件进行可行性分析，必要时运1T进行预试验。四、提取纯化工艺研究提取纯化工艺研究的总原则提取纯化工艺条件的选择提取纯化工艺研究评价指标提取纯化工艺研究常见问题i、提取纯化工

25、艺研究的总原则(i)以保证安全、有效为目的，以保存有效成分，去除无效成分、有害成分为目标。同时还要兼顾到环保、成本及大生产中的可操作性。(2)就是在传统用药经验与已有研究工作基础上的再研究与再提高，应根据中医临床用药经验与组方特点，结合制剂成型要求、生产设备条件、环保要求等进行研究，制定出具体的工艺、方法与条件。(3)所优选出的工艺应具有科学性(先进性)、合理性及实际生产的可操作性。2 、提取纯化工艺条件的选择原则:(1)科学性所设计的工艺要能最大程度地提出并保留有效成分，尽可能地去除杂质。(2)合理性所确定的工艺应该经济、适用 ，？。性价比？土最高。(3)可操作性所确立的工艺技术要成熟，重现

26、性要好，符合国情，大多数符合 GMP要求的中药生产企业均能生产。有关问题的说明：工艺路线初步确定后，对采用的工艺方法应进行科学、合理的试验设计，对工艺条件进行优选。科学的工艺方法、工艺条件与适宜的设备，对保证制剂质量，提高提取效率与经济效益都就是十分重要的。多数情况下，影响制剂质量的工艺因素不就是单一的，需要对多因素、多水平同时进行考察。工艺优选时，应采用科学、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法。注意事项：(1)工艺研究的前提处方组成(包括用量)要固定；原料质量要稳定、一致。(2)所拟定的工艺与方法应考虑到日后能工业化大生产，并符合环保、劳保、经济等要求。(3)工艺优选时，实

27、验操作要规范化，要固定工艺流程及所用设备(包括所用药材)，以保证工艺的 稳定，减少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干扰。(4)对于新工艺或新材料，还应进行工艺或材料的可行性研究，必要时，应对所用材料的安全性进行考察，以控制可能引入的残留物。总之，应在获得足以支持其安全性、可行性的情况下，方可将其用于中药、天然药物的研究。（5）研究工作要有系统性，既要有总体思路与方案，又要有阶段性思路与方案，且环环相扣。（6）要避免脱离实际关起门来制定工艺。例如：提取挥发油 应优选提取时间、饮片粒度、提取前浸泡时间等。（有关挥发油要不要提取、要不要包结 问题？）醇提 等。渗漉 渗漉速度、水煎煮 应优选加水量

28、、煎煮时间、煎煮次数等。应优选醇浓度、醇用量、提取次数、提取时间应优选饮片粒度、渗漉用溶媒（包括浓度）、 渗漉液收集量等。树脂精制应优选树脂种类、饱与吸附容量及上样药液浓度、树脂径高比、洗脱剂种类、用量与流速等。3 、提取纯化工艺研究评价指标（1）化学指标以单体成分提出率为指标。前提在提取物中能找到基本能代表药功效主治的单体成分，且该成分有比较可靠、稳定的含量测定方法；在提取物中含量较高（最好万分之五以上，一般不得小于万分之一）；另外还 要能得到该成分的对照品。一般就是首选处方中的主药、贵重药或毒剧药中的主要成分或指标性成分作为指标。优点表述清楚、直观，评价确切，为质量标准研究打好了基础。缺点

29、 技术要求高，实验费用大，且中药复方的功效就是多成分的协同作用 ，很难找到某个成分的作用能完全代表该复方的功效主治。以总成分提出率为指标。前提在提取物中要有与该药功效主治基本吻合的某类总成分存在；该总成分要有稳定、可靠的含量测定方法。优点 操作简便，费用较低，所测数据基本上与疗效有量效关系，在一定程度上能代表提取物的质量。缺点有时专属性不强，重现性较差，误差较大。以水溶性浸出物或有机溶机浸出物为指标。前提当无法选择上述二种指标时，可选择这两种指标。若以水为溶媒提取时，可直接以出固率或乙醇浸出物得率为指标 ；若以乙醇等有机溶剂为溶媒提取时，可直接以出固率或其它有机溶剂（如乙醛、氯仿等）浸出物得率

30、为指标。例如，川乌、草乌中总生物碱用不同浓度的乙醇提 取，以各提取物中乙醛浸出物得率为评价指标。优点与单纯以出固率为指标相比，该法含杂质较少，有效成分相对较多，评价指标与疗效有直接关系，且操作简便，费用较低。缺点指标较粗，专属性不强。（2） 生物学指标微生物指标一些清热解毒药或外用消毒杀菌药可以体外最小抑菌浓度为指标来评价提取工艺。药理学指标根据该药的功效主治,选择某个主要的药效学指标来评价提取工艺。该法要注意所选指标应简单易行、科学客观。（3）几种不同类型制剂中提取纯化工艺研究评价指标的选择有效成分或有效部位（群）制剂可以直接选择与其疗效有关的有效成分或（与）有效部位的 得率、纯度作为评价指

31、标。对于有效部位(群)制齐J,由于其中可能存在的多种成分的差异 ，以及可能存在的多类有效部位 的差异,有可能对制剂的安全性、 有效性及稳定性产生影响,因此，如何保证各类有效部位中成分 的基本稳定应在分离纯化研究中得到充分重视。复方制剂由于不同品种其基础研究背景各不相同,因此,需要视具体情况而定。 评价指标的选择原则:用该评价指标所选择的工艺应就是能真正反映该处方或药味疗效的最佳工艺。由于复方制剂成分的复杂性，单一的化学成分难以代表制剂的功效及量效关系，可以选择有代表性的多个成分作为指标进行评价(或选择一个成分再加一个浸出物指标)。由于大多数中药新药就是在传统用药安全、有效的基础上进行开发的 ，

32、因此，应充分重视传统 用药经验。4、提取纯化工艺研究常见问题(1)未充分查阅文献(2)未考虑传统用药经验(3)未充分了解复方制剂的核心内容：提取工艺路线设计的基础就是对处方进行分析,即对处方所涉及的中医药理论(君臣佐使、功能主治)及各药味的四气五味、归经、有毒无毒、炮制与否、 炮制目的与方法等进行系统分析。一(4)对提取溶媒的选择重视不够(5)未充分考虑大生产的可行性(6)筛选工艺条件时,未通盘考虑工艺路线。(7)对工艺条件先入为主，在试验与评价时，出现人为偏差。(8)试验方法与评价指标选择不当常见的有以下一些情况：仅以某一可测成分作指标，可能导致与整个处方的功能主治相脱节。仅考虑某一可测成分

33、的得率，可能导致活性更强的成分丢失或破坏。指标成分选择不当，导致转移率偏低，影响对工艺的正确评价，也可能使其它有效成分丢失。五、浓缩干燥工艺研究根据制剂要求，按物料的性质及影响浓缩、 干燥效率的因素，选择某一适宜的浓缩、 干燥方法， 并优选出最佳工艺条件与参数，使所得物料达到既定的相对密度或含水量，以便于后续成型操作。浓缩、干燥方法及条件的优选，应在具有相应生产设备与条件的单位进行。在浓缩、干燥工艺考察过程中，要注意保持药物成分的相对稳定 ，要注意其成分在浓缩、干燥过程中可能受到的影响。对含有挥发性成分或热敏性成分的药物应考察不同工艺条件下挥发性、 热敏性成分的保留率。六、制剂成型工艺研究为了

34、发挥药物的最大疗效，减小毒副作用，便于临床应用及贮存、运输等，根据药物的性质、用药目 的及给药途径，将原料药加工制成适宜的形式，称为?°剂型？±。 制剂成型工艺研究包括：制剂处方研究制剂工艺研究1、制剂处方研究制剂处方研究实质上就就是根据中间住的理化性质与剂型的要求，筛选药用辅料的过程(品种、用量)。辅料选择的原则：满足制剂成型的需要，同时要保证药物的稳定与作用特点。不与药物发生相互作用，并保持药物原有疗效。不影响药物的质量检测(定性、定量)最低用量原则2、制剂工艺研究制剂工艺研究就是根据制剂的处方组成 ，将原料与辅料进行加工处理，采用科学、客观的评价指 标，确定科学、合理

35、的工艺过程，并对制剂处方设计进行进一步改良优化 ，最终制备出各项指标均 符合？。制剂通则？±要求的终端产品。通过制剂处方与制剂工艺研究，最终将形成科学、实用的制剂处方与工艺过程。3 、注意事项(1)应以中试或中试以上规模所得的同一批中间体进行制剂成型工艺研究。(2)要注意一些新辅料的应用。(3)要考虑到生产成本与实际生产中的可操作性。七、中试研究 中试研究中应考虑到的问题 中试研究的原则 中试研究中的注意事项 中试研究中常见的问题1 、中试研究中应考虑到的问题药品注册管理办法等法规中与中试研究相关的技术要求中试研究的规模中试研究的批次对实验室小试、中试、大生产所用设备的不同要求中试研

36、究的质量控制生产可行性与成本核算2 、中试研究的原则中试就是由实验室小试工艺过渡到工业化大生产的 ?0桥梁？土 ，关系到产品的安全、有 效、稳定、可控，必须在小试优选工艺基础上 ，严格按要求操作，详细记录中试时每道工序的工艺 参数。目的：通过中试，使最终形成的制备工艺更加科学、合理。 _3 、中试研究中的注意事项(1)中试每批不得少于10倍处方量,一般不少于30kg(个别小处方制剂 20kg也可以)。(2)中试研究中，必须对原小试工艺进行必要的修正与完善，使之在不违背优选结果的前提下更加切合实际。(3)质量标准中的？。制法？土项下规定的工艺 ，应该就是在小试的基础上，经中试放大验证后 具有生产

37、可操作性的制备工艺。(4)要记录好每批中13t生产的数据(包括原辅料的采购票据、检验记录、投料量、加溶媒量、提取次数与时间、半成品与成品得率、物料平衡等等 ),上报材料中要有此数据。(5)目前，申报临床研究只要求提供一批合格中试产品的详细数据，但原始记录中应有所有中试样品完整的中试数据。4、中试研究中常见的问题缺少详细的中试生产数据或中试生产记录不规范原辅料未检验或检验项目不全签名或生产工序的逻辑性错误中试规模偏小中试批次不足中试产品得率较低缺少中间体与各工艺步骤的质量内控数据第四章 中药新药质量标准研究主要内容：一、概述二、药品质量标准类别三、中药制剂质量标准的制定第一节概述1 、中药制剂质

38、量标准的概念中药制剂质量标准就是国家药政管理部门对中药制剂的质量，包括检验方法所彳的技术规定 ；就是由有关项目的质量要求、质量指标及其分析方法所组成 的一个整体；就是中药制剂生产、经营、使用、检验及监督管理部门应共同遵循的法定依据；凡正式批准生产的中药制剂均应制定质量标准。2 、制定中药制剂质量标准的目的与意义药品就是特殊商品，其真伪、优劣直接关系到人民的健康与安全。要保证药品的安全、有效、稳定、可控，必须做到有法可依，有章可循。而中药制剂质量标准正就是保证制剂质量最具科学性与权威性的技术依据。因此，制定中药制剂质量标准就是保障人民用药安全、有效，促进药物生产发展的一项重要措施。3 、我国目前

39、中药制剂质量标准的现状（1）由于历史原因，我国许多中药制剂没有质量标准 ，或没有法定的质量标准，无法从根本上 保证中药制剂的内在质量，有时还可能出现名称相同，但处方、工艺、内在质量不尽相同的情况， 严重影响了中药制剂的生产与临床应用。（2）由于中药自身的复杂性，大量已有质量标准的中药制剂 ，其标准的技术水平普遍较低 ，达 不到真正意义上的质量控制。解放以后，尤其就是近二十年来，党与政府对中医药事业越来越重视，我国对中药制剂的质量标准进行了一系列整顿、提高工作,取得了可喜的成绩。然而,由于中药本身的特殊性与复杂TIe,中药及其制剂中大多数有效成分并不清楚，且影响中药制剂质量的因素很多。因此,制定

40、出具有中药特色，科学性强，技术先进，而又不脱离生产实际的切实可行的中药制剂质量标准既迫切 而重要，又困难而刺手。这就就是我国目前中药制剂质量标准的现状。4 、药品质量标准的特性药品的本质属性就是安全、有效、稳定、可控，而药品质量标准就是保证与评判药品内在质量最科学、最权威的技术依据。 为此，药品质量标准必须具有权威性、科学性与进展性三大特性。权威性就是指药品生产必须符合国家药品质量标准的要求，但不排除各厂家根据自身的条件与目的，在执行国家标准的同时，还制定并执行企业内控标准。但若产品质量（某一方面的指标）处于合格的边缘或引起某类质量纠纷需要仲裁时，必须依法按国家药品标准执行 ，只有国家药品标准

41、才最具权威性。科学性就是指药品质量标准的制定,需要有足够量的样本与实验次数 ,积累大量的数据资料,其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据，既要能达到真正意义上的质量控制，又要符合生产实际。进展性就是指各版药品质量标准就是药品质量认识的阶段性小结,即使国家标准也难免有不够科学、不够全面之处。随着生产技术水平的提高与测试手段的改进，应不断对药品质量标准进行修订与完善,增加检测项目，改进测试方法，提高限度标准。在新药申报过程中,由临床研究用质量标准到正式国家标准，均可不断修正与完善其内容与方法。就连中国药典也必须每隔几年就要修订再版一次，这都就是药品质量标准进展性的具体体现。第二节药品质量标准

42、类别1 、国家药品质量标准（简称？。国家标准？土）国家药品质量标准就是指国务院药品监督管理部门（SFDA）所颁布的中华人民共与国药典（简称中国药典）与药品标准（又称局 部颁标准）。国家药品标准就是药品生产、经营、检验、供应与使用的法定依据 ，药品必须符合国家药品标准。中国药典与局(部)颁药品标准由国家药典委员会编纂出版，经国务院批准后，由国家食品药品监督管理局颁布执行，在全国范围内具有法律的约束力。根据药品注册管理办法的规定，新药研究的不同阶段也必须制定相应的质量标准，这些标准主要包括：(1) 临床研究用药品质量标准新药完成临床前的所有研究工作后 ,在临床研究前，必须先获得药政管理部门批准或认

43、可的一个临时性的质量标准,即临床研究用质量标准,以控制其内在质量，这对保证临床试验的安全、有效以及得出正确的临床试验结果具有重要意义，也为日后正式标准的制定奠定了坚实的基础。(2) 正式药品质量标准按现行？。药品注册管理办法？±的要求 ，取得生产批文的新药,其质量标准即为正式药品标准。2 、企业药品质量标准(简称？。企业标准？ 土)企业药品质量标准就是指药品生产企业在执行国家法定标准的同时，自己根据需要所制定的质量标准，在企业内部执行，不具有法律的约束力，对外往往就是保密的。一般有两种情况：(1) 检验方法可能尚不成熟或先进 ，但能达到某种程度的质量控制。(2) 企业为创造品牌，提高

44、市场竞争力，在原国家标准基础上增加了一些检测项目，或提高了限度要求，即高于法定标准的要求。第三节中药制剂质量标准的制定1 、制定中药制剂质量标准的前提与原则(1) 制定中药制剂质量标准的前提:处方组成固定，原料质量稳定，制备工艺确定。处方药味数、各药味的用量及炮制规格、原辅料的质量、制备工艺等就是制定中药制剂质量标准的重要依据，直接影响质量控制方法的制定、评价指标的选定与限度的确定。因此，在制定中药制剂质量标准前，处方组成必须固定不变 ，原辅料必须都有质量标准或已制定质量标准，并已优选出适合于中试以上生产规模的制备工艺。在获得真实、准确的处方组成后，用符合各自标准的原辅料投料，按确定的优选工艺

45、生产，在这种前提下，方可对中试或中试以上规模制得的样品进行实验设计与质量标准研究。(2)制定中药制剂质量标准的原则：科学性原则所制定的质量标准既要能真正控制药品质量，又要使有关企业只要严格按此标准投料生产，都能符合质量标准要求。经济性原则所定方法与指标，既要能控制药品质量，又要尽可能简单、易行，降低实验成可操作性原则标准中所使用的仪器要比较普及，所采用的方法在大多数企业或实验室都要有条件进行。总之，最终目标就是制定出既具有中药特色，科学性强，技术先进，又符合我国国情，不脱离生产实际的中药制剂质量标准 (安全有效，技术先进，经济合理)。2 、中药制剂质量标准研究的一般程序与要求(1)熟悉有关法规

46、，依据法规制定研究方案。在正式开始进行质量标准研究前，必须认真学习药品注册管理办法、中药新药质量标准研究的技术要求，做到有的放矢，有所为，有所不为。(2)根据处方组成，查阅各药味所含主要化学成分的理化性质及其定性鉴别、含量测定方面的文献资料，为即将开始的质量标准研究提供参考依据。(3)在上述工彳基础上，正式开始实验研究，为质量标准的制定积累数据 ，提供依据。其中定性 鉴别、制剂通则检查与杂质检查、含量测定就是质量标准研究中的重点实验内容。(4)制定并起草质量标准草案及质量标准草案起草说明书。中药新药的质量标准日后将成为正式的国家标准，因此，对其内容与格式有比较严格的规范化要求，它不就是单纯的研

47、究报告或实验总结 ，而就是一种技术规范，其内容与格式可参照现 行版中国药典一部同类制剂的内容与格式。纳入质量标准中的方法应有足够的准确性、灵敏性、专属性、重现性与可操作性。限度的制定既要以化学实验为基础，又要与药效学研究与临床试验结合起来综合考虑。质量标准中的文字表述应准确无误，简明易懂，逻辑严谨，避免产生歧义或无法理解。在制定中药制剂质量标准草案的同时，还必须编制中药制剂质量标准草案起草说明书，以对质量标准的正文起解释、说明作用，起草说明书的项目与质量标准草案正文一一对应。3 、中药制剂质量标准的主要内容中药制剂质量标准的主要内容包括名称、处方、制法等十余项，每一项的具体要求与书写格式可参照

48、现行版中国药典。现将中药制剂质量标准的主要内容分别介绍如下。(1)名称 包括中文名、汉语拼音。按中药新药命名的技术要求,对中药新药进行命名,力求简洁、明了、科学，避免乱用容易误解、混同或夸大功效的名称，不应与已有的药品名称重复。一般不用商品名，以免一方多名，影响临床用药。字数一般不超过8个。(2)处方 复方制剂应列处方，单味制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其 份量。制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中,如有必要,可在制法中加以说明。处方中的药味名称，凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版国家标准规定的名称。地方 标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另定

49、名称；地方标准收载的品种与国家药品标准名称不同而来源相同的，应采用国家药品标准的名称 ；国家药品标准未收载的药材 ，可采用地方标准收载的名称，但应注明来源。处方中药味的基源均应符合各药材质量标准的规定。药味的排列次序应根据中医理论，按?0君、臣、佐、使？士顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。处方中药材不注明炮制规格的，均指净药材(干品)；处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，还应另加说明；某些剧毒药材生用时，冠以？。生？土字，以引起重视。处方中各药味的量一律用法定计量单位 ，重量以？。g?土为单位，体积以？。ml?土为单位；全 处方量应以制成 1000个最小制剂单位为准，如

50、液体制剂为1000m1；片剂为1000片；颗粒剂为 1000g；胶囊剂为1000粒。(3)制法在质量标准的制法项下，可根据优选出的制备工艺写出简明的工艺全过程，对质量有影响的关键工艺应列出控制的技术条件与工艺参数，如时间、温度、pH值等。注意事项：制法应写明制剂工艺的全过程，但只要在保证质量的前提下 ，又不宜规定得过细，以免不切合生产实际。属于常规或中国药典已规定的炮制加工品，在制法中无需叙述其具体的炮制方法，特殊的炮制加工品可在附注中叙述。制法中药材的粉末用？°粗粉？土、？°中粉？土、？0细粉？土、？°极细粉？±等表示，不列筛号。一般一个品名收载一种剂

51、型的制法，但蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸的制法；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、 习惯等不同，应规定一个幅度，但此幅度不应过大，以免影响 用药剂量。单味药制剂如取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作，无需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。(4)性状中药制剂的性状主要包括形状、大小、质地、气味、色泽、味道等感官特征的描述。各级药品标准对不同制剂的性斗特征均作了相应的规定，如中国药典规定，牛黄解毒丸应为棕黄色的大蜜丸，有冰片样香气，味微甜而后苦辛。这些性状的规定大多就是对多批样品进行综合考察后的经验总结，不一定具有十分强的专属性与科学依据，但它对鉴别中药制剂的真伪却有很大的参考价

52、值，因为任何一个中药制剂 ，只要处方组成、原料质量与制备工艺固定不变，其成品必定有其固有的性状特征。质量标准？。性状？土项下的内容就是根据多批样品的共同特征进行制定的。性状项应按除去内包装后的颜色、外形、气味等依次进行描述。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后 的片芯、丸芯的颜色及气味等；硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的色泽、形态等 ；丸剂如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，应先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的颜色及气味等。有些中药制剂在性状项下还规定了一些物理常数，如折光率、比旋度、相对密度等。小试产品与中试放大或大生产的样品,其色泽等可能不完全一致一,故制定质量标准的性项应以中试或大生产样品

53、为依据 ，并至少观察35批样品，根据这35批样品的实际性状进行客 观的描述。有的中药制剂在贮藏期间颜色会发生改变，因此可根据实际观察情况，制定一定的幅度范围。中药制剂色泽如以两种色调组合的，描述时往往以后者为主，如棕红色，以红色为主。色泽描 述应避免用各地理解不同的术语 ，如青黄色、土黄色、肉黄色、咖啡色等。外用药及剧毒药不描述味道。（5）鉴别 鉴别项主要包括显微鉴别与理化鉴别 ,编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色 谱鉴别等。用于中药制剂定性鉴别的方法必须具有专属、灵敏、快速、简便等特点,同时应具有时代特色。显微鉴别：应突出描述易察见的特征 ,正文写？。取本品，置显微镜下观察？土，其后描述

54、处 方药材的鉴别特征，所描述的每味药材鉴别特征都用句号喻不，但不需注明就是什么药材的特征。一般理化鉴别 一般鉴别反应，如中国药典附录中已有规定 ，写上？。照中国药典附录XX试验？±即可。 样品配成供试品溶液，分别做两项鉴别试验时，若两者鉴别试验叙述较简短 ，可写在一项 鉴别中；若叙述较长，又再无其她鉴别项，可先写处理方法，然后写？。溶液（或滤液）照下述方法 试验？土；如鉴别不止两项，鉴别试验叙述较长，需分别做鉴别试验时，可分项描述。 荧光鉴别一般应采用 365nm波长的紫外光灯，写为？。置紫外光灯（365nm）下观察？土。如 用其她波长紫外光灯观察，应在括号内注明。色谱鉴别：薄层色谱

55、鉴别就是目前中药制剂定性鉴别中使用最普遍，也就是最重要的鉴别方法；高效液相色谱法很少直接用于中药制剂的鉴别；气相色谱法适宜于制剂中含挥发性成分的药材的鉴别。 需鉴别的药味属药典收载品种，一般应尽可能采用与药材相同白条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。当有干扰，或虽无干扰，但在同一薄层板上可实现同时检出几味药时 ，也可采用其 她条件。 薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液，可不再重复写出其供试品溶液的制备方法，此时，应先写对照品（或对照药材）溶液的制备方法，再写？。吸取鉴别（X）项下的供试品 溶液与上述对照品（或对照药材）溶液各x科l ？ 土；而用上项鉴别的滤液（溶液）或药渣，再进行处 理后才制成供试品溶液的，应首先描述其处理方法。 除以