蛛网膜下腔出血后神经保护药物与非药物治疗策略一览(共5页)

1、精选优质文档-倾情为你奉上目前动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）的致残率与病死率在逐渐降低，这主要归功于动脉瘤的早期治疗及神经重症的进步。然而，虽然患者早期脑损害已降至最低，仍然有其他类型延迟性脑损害可能发生，后者归因于血肿分解物导致的直接神经毒性与神经免疫进程。脑组织周围的直接出血毒性还可导致全脑萎缩，引起认知功能下降。旨在预防或降低各种类型的延迟性脑损害的最新神经保护方法，对改善 aSAH 患者预后具有重要意义。因此，来自美国路易斯维尔大学神经外科的 James 医学博士对 aSAH 的最新神经保护治疗进行了综述，文章于 2016 年 6 月 20 日在 Curr Treat Option

2、s Neurol 杂志在线发表。神经保护药物1. 神经免疫调节剂 （1）普通肝素机制：普通肝素是常用的抗凝剂，最近认为其可作为 aSAH 的预防性神经保护药物。肝素是高度硫酸化的多链粘多糖聚合物，携带了大量负电荷，可结合许多带正电荷的生物分子，这种机制使得其具有潜在的抗炎作用。肝素可与游离血红蛋白结合形成复合物，中和氧化血红蛋白的刺激作用，还可作为毒性氧自由基的清道夫。肝素还具有对抗内皮的作用，减少其诱发的血管痉挛。证据：肝素在 SAH 中的神经保护作用已在动物实验中得到证实。一项临床研究发现低分子肝素可显著减少延迟性脑功能障碍与血管痉挛相关脑梗死的发生率，同时随访观察显示肝素组 1 年的预后

3、更好。然而，另一项随机临床试验得到了相反的结论。最近一项回顾性队列研究将幕上动脉瘤破裂引起 aSAH 并在 48 h 内进行手术的患者分为两组，术后分别予以低剂量肝素注射 （LDIVH）或常规肝素治疗，结果显示 LDIVH 组的血管痉挛临床事件发生率远低于对照组，CT 上血管痉挛相关梗塞灶也远少于对照组。该组患者出院回家，而非转往康复机构的比率也显著高于对照组。同时，该研究并未发现 LDIVH 组患者出现明显的出血、肝素诱发血小板减少症或深静脉血栓等不良事件。不仅如此，一项回顾性队列研究还证实肝素可有助于预防 SAH 患者的认知功能障碍。到目前为止，肝素作为神经保护剂在 SAH 中的应用研究已

4、显示出了令人振奋的结果，一项多中心随机临床期试验正在进行。用量：在处理动脉瘤后 12 h 开始持续静脉滴注，8U/kg/h 起始，每 12 h 增加一次，最大剂量为 12U/kg/h，总疗程为 14 天。禁忌：有肝素诱发的血小板减少症或其他肝素敏感者，动脉瘤未处理完全者，以及有其他已知的出血并发症风险者慎用。不良反应：出血及肝素诱发的血小板减少症风险。（2）格列本脲机制：格列本脲是一种常用的口服降糖药物，最近发现其可能具有神经保护作用。其理论机制为格列本脲可选择性抑制 SUR1，后者为一种膜蛋白，可结合异种成孔蛋白亚基而形成离子通道。在神经元与内皮损伤后，SUR1 结合亚基所产生的离子通道（S

5、ur1Trpm4 通道）可导致 Na 离子大量内流，同时 Cl 离子与水分子大量内流，从而产生细胞毒性水肿与细胞毒性死亡。出血性中枢神经系统损伤后 Sur1Trpm4 通道在神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞与微血管内皮细胞中表达上升，在 ATP 缺乏时即可活化介导细胞水肿及死亡。 证据：格列本脲作为 SUR1 阻滞剂已在 SAH 动物实验与人组织中证实可减少多种神经免疫标记物。虽然目前尚无直接的临床研究探讨格列本脲在 aSAH 中的作用，但磺脲类药物在缺血性卒中降低组织水肿与出血转化中的作用得到关注。一项回顾性研究分析了使用磺脲类降糖药物的 2 型糖尿病患者与未使用该类药物的患者因突发缺血性

6、卒中而就诊的临床资料，发现接受磺脲类降糖药物组死亡率及症状性出血转化比率较对照组显著降低。最近一项多中心随机双盲临床期试验旨在探讨 RP-1127（格列本脲注射剂）在预防恶性前循环缺血性卒中患者脑水肿中的作用，初步结果虽然在主要终点事件（避免去骨板减压术与 mRS 评分达到 04 分）的分析中没有显著差异，但在降低致死率方面有倾向性，可显著减少中线偏移，显著降低 MMP-9 水平。进一步的临床期试验正在进行。用量：格列本脲注射剂（Cirara）：两分钟内静推 24 ml（5.4ug/ml），然后以 31 ml/h 静滴 6 h，而后以 21 ml/h 静滴 66 h。禁忌：血糖 <120

7、 mg/dL 时禁用；静滴期间血糖切勿降过低。主要不良反应：低血糖（3）布洛芬机制：布洛芬的抗炎与降温作用众所周知。在热应激的体外研究中证实布洛芬可抑制 ICAM 表达并持续长达 36 h。动物实验及临床研究均发现 ICAM 水平在 SAH 中升高，与 SAH 严重程度相关，可能还参与 SAH 继发的缺血后微血管损伤、延迟性组织损伤及延迟性动脉痉挛的发生发展。证据：多种可靠的且可复制的 SAH 动物实验发现布洛芬具有抗炎作用，可显著减少巨噬细胞、粒细胞等炎症细胞浓度，对血管痉挛具有抑制作用，且没有任何研究报道了与布洛芬注射相关的颅内出血不良事件。用量：2.02.8 g/d，持续输注 7d。禁忌

8、症：有显著出血风险的患者。主要不良反应：急性肾损害、出血。其他要点：2009 年 FDA 批准了布洛芬的首个注射剂 Calador 上市。（4）西洛他唑机制：西洛他唑作为 PDE3 抑制剂在治疗心脏并发症获得成功后，研究者开始探索其在 SAH 治疗中的价值。PDE 抑制剂可增加细胞内 cAMP 浓度，减少 SAH 继发的血小板聚集，增加平滑肌舒张，减少炎症反应，预防内皮损伤。证据：动物学研究获得成功后，研究者在 aSAH 患者中开展了一项随机对照试验，治疗组接受了 100 mg bid * 14d 的西洛他唑治疗。虽然在症状性血管痉挛与梗死的发生率上无显著差异，但 mRS 评分显著升高，提示其

9、可改善预后。进一步的多项随机对照试验显示了其在症状性血管痉挛、严重血管痉挛、梗死及预后中均有阳性结果。Meta 分析支持两周的西洛他唑治疗可显著减少症状性血管痉挛、严重血管痉挛及血管痉挛相关的梗死发生率，还可改善预后，但在死亡率中未显示有益结果。用量：100 mg bid 或 200 mg qd，治疗 14 天。主要不良反应：包括消化道出血、颅内出血、非致死性心律失常等；其他要点：在非 SAH 试验中，西洛他唑较阿司匹林更安全。2. 其他神经保护药物（1）游离脂肪酸机制：脂质过氧化在 SAH 中的作用已经得到实验室及临床研究证实。该反应可通过对血管内壁直接产生细胞毒性作用，以及-6 脂肪酸代谢

10、物参与的炎症反应，刺激平滑肌收缩。-6 脂肪酸代谢物可能是 SAH 后伤害性瀑布反应的触发剂，可导致线粒体功能障碍，使得细胞水肿，细胞膜功能障碍，产生细胞毒性死亡。证据：替拉扎特，一种非类固醇 21 氨基类固醇自由基清除剂，可抑制铁依赖的脂质过氧化途径。该药物已在灵长类动物血管痉挛模型中得到有益结果。最近一项囊括 5 项随机对照试验共 3821 名 SAH 患者的 meta 分析中显示该药物可显著减少症状性血管痉挛。-3 脂肪酸具有抗炎作用，被认为可调节 ARDS 与败血症患者体内炎症反应。在 SAH 中，其证据仅限于一项单中心随机临床试验。该试验证实口服花生五烯酸（一种-3 脂肪酸），可显著

11、减少症状性血管痉挛相关的病情恶化与梗死事件发生率。用量：-3 脂肪酸 1800 mg，发病第 4 14 天之间服用。（2）吗多明机制：一氧化氮（NO）在血管痉挛中的作用已得到广泛证明。吗多明是一种释放 NO 的药物，在心脏疾病中的研究应用已获得成功，耐受性很好。证据：最近，一项研究将其用于 SAH 后的血管痉挛治疗，结果显示治疗组可显著降低血管痉挛相关的脑梗死发生率，改良 NIHSS 评分与 mRS 评分也显著降低，死亡率明显降低。虽然该研究结果为其运用提供希望，但这仅仅是一项观察性研究，且病例数较少，还需进一步的随机对照试验明确。用量：每 24 h 静注 2040 mg，注意缓慢静滴，平均动

12、脉压维持 >65 mmHg。发病第 1428 天改为缓释口服药片 8 mg qid。主要不良反应：低血压。非药物性神经保护疗法1. 缺血预适应机制：缺血预适应是指使用短暂的轻微缺血的方法以诱导内源性防御机制启动，保护组织对抗未来的损伤。研究表明短暂的缺血与再灌注可引起基因表达的实质性改变，其中最重要的发现是缺氧诱导因子（HIF）。缺血预适应在心肌和脑组织中的研究已比较广泛，在心脏手术及卒中过程中均发现有益作用。证据：SAH 亦可遇到缺血的情况，患者在首次出血后可能出现延迟性损害，包括血管痉挛导致脑梗死，这是导致 SAH 患者致死或致残的重要原因。远端的缺血预适应方法具有可操作性，即仅在肢

13、体远端使用一个血压计袖带。最近在 aSAH 患者中的研究证实了该方案的安全性。一些初期研究还证明了该方案的有效性。另一项研究发现接受了远端缺血预适应方法的 SAH 患者在基因表达与甲基化水平上有显著差异，提示其具有神经保护作用。目前已有两项大样本前瞻性试验正在进行。2. 部分主动脉闭塞（NeuroFloTM 系统）机制：NeuroFloTM 系统经 FDA 批准可用于症状性血管痉挛导致大脑缺血，且对其他治疗均无效的 aSAH 患者。虽然确切机制不清楚，NeuroFloTM 系统已被证实可增加脑血流，甚至在去除设备后效果仍存在，这可能是由于该系统增加了软脑膜血管的侧支循环。证据：该系统在 aSAH 患者中取得了显著疗效。一项研究显示接受治疗的患者 50% 可获得 NIHSS 评分减少 3 分及以上的疗效。同时该系统的安全性也得到试验支持。另外，应用该系统无需使用抗凝剂。用法：该设备从股动脉进入，送至升主动脉。设备是多腔的，有两个气囊，其中一个送至肾动脉开口以远，另一个送至肾动脉