Ach受体激动药和作用于AchE药

1、第6章 Ach受体激动药和作用于AchE药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（MN受体激动药，M受体激动药）乙酰胆碱 acetylcholineacetylcholine化学结构：季胺类-难以进入CNS氨甲酰甲胆碱醋甲胆碱卡巴胆碱M样作用：样作用：小剂量激动小剂量激动M受体受体n 心率减慢，血管舒张，心率减慢，血管舒张，BP下降，下降，n 支气管和胃肠道平滑肌兴奋，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，n 瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩n 腺体分泌增加腺体分泌增加药理作用药理作用N样作用样作用: 剂量增加激动剂量增加激动N受体受体, 释放释放Ach和肾上腺素和肾上腺素 N1：胃肠道、膀胱等器官的

2、平滑肌兴奋胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋 腺体分泌增加，心肌收缩力增强，血压升高腺体分泌增加，心肌收缩力增强，血压升高 N2：骨骼肌兴奋，收缩骨骼肌兴奋，收缩lowhigh不同剂量的不同剂量的Ach对心血管系统的作用对心血管系统的作用大剂量大剂量AchAch的效应与组织的的效应与组织的N1N1受体分布优势有关受体分布优势有关问题：给犬注射M受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？ACh ACh 阿托品 ACh ACh2g 50g 2mg 50g 5mgACh对犬血压的影响卡巴胆碱 （carbacholine)NH3CH3CH3C+CH2CH2O CO CH3Ace

3、tylcholine (ACh)NH3CH3CH3C+CH2CH2O CO N H2Carbacholine 拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 MN受体激动药毒蕈碱（muscarine)存在于某些种类的蕈类中拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动药毒蕈碱（Muscarine）从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？ 症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。处理：(1)洗胃(2)阿托品1-2mg每隔30min肌内注射一次。 毛果芸香碱

4、 （polocarpine, 匹鲁卡品)CH2CHH CCOOCH2NH CCNCHCH3Pilocarpine为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid)毛果芸香碱(pilocarpine, 又名匹鲁卡品)药理作用1(+) M受体降低眼内压治疗青光眼青光眼特征：眼内压 、视力 、视神经乳头凹陷 房水生成增加房水流通受阻眼内压升高的原因：()房水的生成 ：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。房水流向：从角膜虹膜角( (前房间隙) )巩膜静脉窦体循环 (2)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。晶状体M胆碱受体激动药的作用

5、胆碱受体激动药的作用M胆碱受体阻断药的作用胆碱受体阻断药的作用注意事项：滴眼时应压迫内眦，避 免药物吸收。不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理 案例分析 患者，女性，58岁。因与邻居争吵后头痛、眼痛伴恶心、视力模糊1天。经检查双眼视力下降至0.2伴有混合性充血，角膜混浊水肿，瞳孔散大，前房浅，双眼压高，诊断为充血性青光眼。 （1）针对此病临床上首选使用什么药物治疗？用药注意事项是什么？抗胆碱酯酶药真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高底物：乙酰胆碱，乙酰 甲胆碱假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach特异性低底物：丁酰胆碱，乙酰胆碱，琥珀酰胆

6、碱，普鲁卡因胆碱酯酶的结构胆碱酯酶的结构阴离子结合部位阴离子结合部位酶的酯解部位酶的酯解部位胆碱酯酶的作用机制胆碱酯酶的作用机制乙酰化的乙酰化的AchEAchE的羰基的羰基与水分子中的羟基作与水分子中的羟基作用，完全游离出乙酸用，完全游离出乙酸 ACh季铵阳离子头，以静电引力季铵阳离子头，以静电引力 与与 酶的酶的 阴离子部位结阴离子部位结合，酶酯解部位合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。羰基碳结合。 ACh与与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。恢复酶活性

7、。第 二节 抗AChE药定义：能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。易逆性抗AChE药：毒扁豆碱、新斯的明难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药新斯的明 （neostigmine)体内过程季铵类药物，脂溶性低口服吸收差滴眼透过差不易透过 血脑屏障NNOCN HCH3CH3CH3OCH3Physostigmine(H3C)3NOCNCH3CH3O+Neostigmine新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药新斯的明 （neostigmine)药理作用 1 . 新 斯

8、 的 明 可 与 A C h 竞 争 与 A C h E 的 结 合 ， 从 而 抑制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复较慢。 拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药新斯的明 （neostigmine)2. 还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 。3. 促进运动神经末梢释放ACh，故其对骨骼肌的兴奋作用最强。 用途： 1治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）新斯的明： (-)

9、AchE;直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 给药途径：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋，“胆碱能危象”，表现为恶心，呕吐，腹痛，出汗，心悸等M样症状。可用阿托品对抗。拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱 （physostigmine)叔胺类可通过BBB季胺类不能通过BBBNNOCN HCH3CH3CH3OCH3Physostigmine(H3C)3NOCNCH3CH3O+

10、Neostigmine拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱 （physostigmine)拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药新斯的明毒扁豆碱化学结构 叔胺 季铵透过血脑屏障 有 无肠吸收 好 差与Ach R直接作用 无 有去神经骨骼肌 无变化 收缩 常用抗AChE药用途的比较青光眼毒扁豆碱地美溴铵新斯的明吡斯的明 重症肌无力腹气胀尿潴留 +其他24h高峰， 维持9天，无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒药 名青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其 它依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏他克林诊断或鉴别诊断起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒症状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托

11、品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒中枢浓度高，阿尔茨海默病拟胆碱药 拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶； 匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼； 新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力； 毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。 案例分析 患者，女，16岁。敌敌畏中毒，10分钟后出现呕吐症状，脸色发灰，口吐白沫，牙关紧闭，间停呼吸，全身颤抖，并出现呼吸衰竭、昏迷症状。抢救：立即放置通气导管，然后插胃管洗胃，导尿，碘解磷定1.5g静脉滴注、阿托品10mg静脉推注。开始患者无反应，阿托品静脉推注量从20mg、40mg到80mg，5分钟之内，随着剂量的加大，患者心率加快，瞳孔由1m

12、m渐渐增大至4mm，皮肤由潮湿变为干爽。患者阿托品化后，医生一边用药，一边严密观察病情，至次日清晨6时，患者开始苏醒。 （1）有机磷中毒时解救的原则是什么？（2）有机磷中毒时为什么要用大剂量阿托品？什么是阿托品化？（3）有机磷中毒时用碘解磷定的作用机制是什么？拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药PFOOCHH3CH3COCHCH3CH3DFP本类化合物毒理为不可逆抑制ChE有机磷酸酯的基本结构有机磷酸酯的基本结构POOFCH3CHCH3CH3沙林有机磷酸酯的酶抑特征有机磷酸酯的酶抑特征 不可逆。必须等待新生胆碱酯酶 也抑制假胆碱酯酶 可被 CYP450代谢，在昆虫体内不被代谢. 可“老化” 高度脂溶性 易

13、挥发中毒机制中毒机制水解缓慢水解缓慢需要几天需要几天到十几天！到十几天！AChE的老化的老化磷酰化的酶磷酰化的酶 老化的酶老化的酶拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药 有机磷酸酯类中毒慢性毒性：长期接触引起 血中AchE ，神经衰弱征候群较突出 腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小解救原则： 一旦中毒，尽快！持续抢救！有机磷中毒救治有机磷中毒救治一般处理: 清除毒物+支持疗法特效治疗: 阿托品, 解磷定一般处理注意一般处理注意1. 清洗皮肤忌用热水2. 洗胃灌肠宜用NS或2% NaHCO33. 敌百虫中毒忌用碱性液4. 对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃特效治疗特效治疗1. 轻症单用阿托品,反复,阿托品化2. 中度

14、以上及早加用解磷定,反复用药3. 根据病情调整剂量拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶复活药N+CH3CHNO H .I-PAMPAM-ClN+CH3CHNO H .C l-N+CHNOCH3H肟肟作用机制作用机制 含肟基(Oxime), 对磷原子等有极强的亲和力, 可: 使未老化的磷酰化ChE复活 与有机磷形成无毒复合物 阻断N2受体 但是：过量可与ChE结合,使之失活解毒疗效解毒疗效N样症状中枢症状M样症状剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果不良反应1.晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失常用药物比较常用药物比较1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可im解磷定 + 不易氯磷定 + 能 双复磷 + 易作用强度 透过血脑屏障 M样作用：样作用：小剂量激动小剂量激动M受体受体n 心率减慢，血管舒张，心率减慢，血管舒张，BP下降，下降，n 支气管和胃肠道平滑肌兴奋，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，n 瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩n 腺体分泌增加腺体分泌增加药理作用药理作用胆碱酯酶的结构胆碱酯酶的结构阴离子结合部位阴离子结合部位酶的酯解部位酶的酯解部位胆碱酯酶的作用机制胆碱酯酶的作用机制拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药PFOOCHH3CH3COCHCH3CH3DFP本类化合物毒理为不可逆抑制ChEACh