消化性溃疡及其药物治疗

1、消化性溃疡及其药物治疗 概述概述 消化性溃疡（消化性溃疡（peptic ulcer) peptic ulcer) 慢性溃疡慢性溃疡 胃溃疡（胃溃疡（gastric ulcergastric ulcer，GUGU） 十二指肠溃疡（十二指肠溃疡（duodenal ulcerduodenal ulcer，DUDU）. . 因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作用有关而得名用有关而得名. . 溃疡的粘膜缺损超过粘膜肌层，不同于糜烂溃疡的粘膜缺损超过粘膜肌层，不同于糜烂.流行病学常见病，呈世界性分布，约常见病，呈世界性分布，约1010的人口患过此病的人口患过此病. . 据据

2、胃镜检查胃镜检查发现：发现：发病率发病率 我国南方我国南方北方，城市北方，城市农村农村. .临床上临床上 DU DU：GUGU3 3：1 1 男性多见男性多见. .DUDU好发于青壮年，好发于青壮年，GUGU的发病年龄平均晚十年的发病年龄平均晚十年. . 秋冬和冬春之交远比夏季常见秋冬和冬春之交远比夏季常见. .发病机制 侵袭因素侵袭因素 防御防御- -修复因素修复因素 GU主要是主要是防御、修复因素防御、修复因素， DU主要是主要是侵袭因素侵袭因素 病因一、幽门螺杆菌感染一、幽门螺杆菌感染1.1.消化性溃疡患者中消化性溃疡患者中HpHp感染率高感染率高；2.2.根除根除HpHp可促进溃疡愈合

3、和显著可促进溃疡愈合和显著 降低溃疡复发率降低溃疡复发率； 3.Hp3.Hp感染改变粘膜侵袭因素与防感染改变粘膜侵袭因素与防 御因素之间的平衡御因素之间的平衡 a.a. HpHp毒力因子损害粘膜的防御毒力因子损害粘膜的防御- -修复机制修复机制 b.b. HpHp感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了侵袭因素侵袭因素. . a.b a.b两方面协同造成了胃十二指肠粘膜损害两方面协同造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成和溃疡形成. .病因二二、胃酸和胃蛋白酶、胃酸和胃蛋白酶 消化性溃疡的最终形成是由于胃酸消化性溃疡的最终形成是由于胃酸胃蛋白酶自身消化所致。胃蛋

4、白酶自身消化所致。 无酸即无溃疡无酸即无溃疡 DUDU患者高胃酸的因素有：患者高胃酸的因素有：1.1.壁细胞壁细胞总数增多（遗传或高胃泌素血症长期总数增多（遗传或高胃泌素血症长期刺激的结果刺激的结果）2.2.壁细胞对刺激的敏感壁细胞对刺激的敏感性增高。性增高。3.3.胃酸分泌的正常反馈抑制胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷。机制发生缺陷。4.4.迷走神经张力增高迷走神经张力增高病因三三、非甾体抗炎药（、非甾体抗炎药（ NSAID NSAID） 长期应用长期应用NSAIDNSAID，可导致一系列从糜烂到溃疡的，可导致一系列从糜烂到溃疡的胃肠道粘膜病变胃肠道粘膜病变. . 损伤机制：损伤机制： a

5、. a.弱酸脂溶性药物弱酸脂溶性药物, ,能直接穿过胃粘膜屏能直接穿过胃粘膜屏障，导致障，导致H+H+反弥散反弥散, ,造成粘膜损伤造成粘膜损伤. . b. b.抑制了环氧化酶活性抑制了环氧化酶活性, ,从而能从而能抑制内源抑制内源性前列腺素的合成与分泌性前列腺素的合成与分泌，削弱了胃粘膜的保护，削弱了胃粘膜的保护机制机制. .病因四四、应激和心理因素、应激和心理因素 临床观察表明，长期精神紧张、焦虑或情绪临床观察表明，长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡波动的人易患消化性溃疡;DU;DU愈合后在遭受精神应愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症激时，溃疡容易复发或发生并发症

6、; ;战争期间，本战争期间，本病发生率升高病发生率升高. . 迷走神经兴奋：胃酸迷走神经兴奋：胃酸 交感神经兴奋：血管痉挛缺血，粘膜防御交感神经兴奋：血管痉挛缺血，粘膜防御 蠕动减慢，刺激蠕动减慢，刺激G G细胞分泌胃酸细胞分泌胃酸病因五五、其它因素、其它因素1.1.吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌；吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌； 抑制胰腺分泌碳酸盐；降低幽门括约抑制胰腺分泌碳酸盐；降低幽门括约肌张力；影响前列腺素的合成。肌张力；影响前列腺素的合成。2.2.遗传因素遗传因素3 3. .胃十二指肠运动异常胃十二指肠运动异常临床表现（一）症状一）症状：部分患者可无症状，或以出血、穿孔：部分患者可无症状

7、，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状等并发症作为首发症状. . 上腹痛为主要症状上腹痛为主要症状 （1 1）典型特点：）典型特点： 慢性：反复发作，长达几年或十几年慢性：反复发作，长达几年或十几年 周期性：与缓解期相互交替，缓解期长周期性：与缓解期相互交替，缓解期长短不一，几周几月或几年短不一，几周几月或几年. . 季节性：多在秋冬和冬春之交发病季节性：多在秋冬和冬春之交发病, ,可因可因精神情绪不良或服精神情绪不良或服NSAIDNSAID诱发诱发. . 节律性节律性:GU,:GU,餐后痛餐后痛；DU,DU,饥饿痛、午夜痛饥饿痛、午夜痛. . 临床表现（2 2）疼痛性质和部位）疼痛性质和部位：

8、 内脏痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或饥饿样内脏痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或饥饿样不适感不适感. . 部位不很确定，部位不很确定，GUGU见于中上腹或偏左，见于中上腹或偏左，DUDU见于中上腹或偏右见于中上腹或偏右. . 如果疼痛加剧而部位固定，放射至背部，如果疼痛加剧而部位固定，放射至背部，不能被抗酸药缓解，常提示有后壁慢性穿孔不能被抗酸药缓解，常提示有后壁慢性穿孔; ;突然突然发生上腹剧痛迅速延及全腹时应考虑有急性穿孔发生上腹剧痛迅速延及全腹时应考虑有急性穿孔；有突发眩晕者说明可能并发出血；有突发眩晕者说明可能并发出血. . 并发症 出血出血(bleeding) 穿孔穿孔(perforation)

9、 幽门梗阻幽门梗阻(pyloric obstruction) 癌变癌变(tumorigenesis)并发症（一）、出血（一）、出血(bleeding)(bleeding)1. 1. 是上消化道出血最常见的原因。是上消化道出血最常见的原因。2.2.出血量与被侵蚀血管大小有关，毛细血管破裂引出血量与被侵蚀血管大小有关，毛细血管破裂引起渗血，出血量小；如溃破动脉则出血急而多出起渗血，出血量小；如溃破动脉则出血急而多出血血： 5050100100毫升毫升 黑便黑便 1000 1000毫升毫升 循环障碍循环障碍 半小时内半小时内15001500毫升毫升 休克。休克。（一）、出血（一）、出血(bleedi

10、ng)(bleeding) 3.3.一般内科保守治疗有一般内科保守治疗有效。有时须行紧急胃镜效。有时须行紧急胃镜检查并作止血处理。如检查并作止血处理。如出血量急而大，内科治出血量急而大，内科治疗不能控制病情时，应疗不能控制病情时，应作急诊手术。作急诊手术。并发症并发症（二）（二）穿孔穿孔(perforation) (perforation) ：临床上可分为急性、亚急性、慢性临床上可分为急性、亚急性、慢性穿孔可引起三种后果穿孔可引起三种后果: :溃破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔）；溃破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔）；溃穿并受阻於毗邻实质性器官如肝、胰、脾等溃穿并受阻於毗邻实质性器官如肝、

11、胰、脾等（穿透性溃疡）（穿透性溃疡）溃疡穿入空腔器官形成瘘管。溃疡穿入空腔器官形成瘘管。并发症幽门梗阻幽门梗阻 症状症状 ： 胃排空延迟，上腹胀满，餐后加重胃排空延迟，上腹胀满，餐后加重 恶心、呕吐隔离宿食，吐后缓解恶心、呕吐隔离宿食，吐后缓解 严重呕吐可失水和低氯低钾性碱中毒严重呕吐可失水和低氯低钾性碱中毒 营养不良和体重减轻营养不良和体重减轻 并发症（四）（四）癌变癌变 1.GU 1%1.GU 1%可癌变可癌变 DU DU 否否 2.2.长期长期、慢性慢性GUGU病史，病史，年龄在年龄在4545岁以上岁以上，症状症状顽固不愈。顽固不愈。治疗 一、一、一般一般措施措施 二、二、药物治疗药物治

12、疗 三、三、NSAIDNSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 四、四、根除根除HPHP治疗治疗 五、五、溃疡复发的预防溃疡复发的预防一、一般措施一、一般措施一般措施：一般措施： 规律生活、劳逸结合，避免过度劳累和精规律生活、劳逸结合，避免过度劳累和精神紧张。焦虑不安者应予开导，必要时饮给予镇神紧张。焦虑不安者应予开导，必要时饮给予镇静药。静药。 原则上需强调进餐要定时，避免辛辣、过咸原则上需强调进餐要定时，避免辛辣、过咸及浓茶、咖啡。及浓茶、咖啡。 牛奶和豆浆虽能一时稀释胃酸，但其所含钙牛奶和豆浆虽能一时稀释胃酸，但其所含钙和蛋白质能刺激胃酸分泌，不宜多饮。和蛋白质能刺激胃酸分泌，不宜多饮。 如有烟酒

13、嗜好而确认与溃疡的发病有关者如有烟酒嗜好而确认与溃疡的发病有关者，应戒除。服用，应戒除。服用NSAIDNSAID者，尽可能停服。者，尽可能停服。 二、药物治疗二、药物治疗一、一、 抗酸药抗酸药 作用及机制：作用及机制： 为弱碱性化合物，口服后中和胃酸，减少对消化为弱碱性化合物，口服后中和胃酸，减少对消化道粘膜的侵蚀及刺激，道粘膜的侵蚀及刺激， pHpH值升高可降低胃蛋白酶活性和缩短胃粘膜出血值升高可降低胃蛋白酶活性和缩短胃粘膜出血时间，缓解疼痛，促进愈合，时间，缓解疼痛，促进愈合， 结合有害物质，保护粘膜。结合有害物质，保护粘膜。 理想的抗酸药应具备以下特点：理想的抗酸药应具备以下特点： 1.

14、 1. 对粘膜及溃疡面有保护收敛作用对粘膜及溃疡面有保护收敛作用 2. 2. 抗酸作用强、迅速、持久抗酸作用强、迅速、持久 3. 3. 不产生不产生COCO2 2气体气体 4. 4. 无便秘或腹泻作用无便秘或腹泻作用 5. 5. 不易吸收，无碱血症不易吸收，无碱血症 常用的抗酸药：常用的抗酸药： 三硅酸镁（三硅酸镁（magnesium trisilicatemagnesium trisilicate） 氢氧化铝（氢氧化铝（aluminum hydroxidealuminum hydroxide） 碳酸钙（碳酸钙（calcium carbonatecalcium carbonate） 碳酸氢钠（

15、碳酸氢钠（sodium bicarbonatesodium bicarbonate） 氧化镁（氧化镁（magnesium oxidemagnesium oxide） - 药名药名 特点特点 副作用副作用 -氢氧化铝氢氧化铝 不产生不产生COCO2 2 胃排空减慢胃排空减慢 收敛收敛 便秘便秘 -氢氧化镁氢氧化镁 反应迅速反应迅速 腹泻腹泻 作用强作用强 高镁血症高镁血症 -碳酸氢钠碳酸氢钠 作用快、强作用快、强 嗳气、腹涨嗳气、腹涨 - 较少单用，大多组成复较少单用，大多组成复方制剂，增强抗酸作用，减方制剂，增强抗酸作用，减少不良反应。少不良反应。如胃舒平、胃得乐如胃舒平、胃得乐 合理用药合理

16、用药：餐后餐后1 1、3 3小时及临睡前各服一次，一天小时及临睡前各服一次，一天7 7次次抗酸药的作用与胃内充盈度有关抗酸药的作用与胃内充盈度有关抗酸药抗酸药药物治疗药物治疗二、二、抑制胃酸分泌的治疗抑制胃酸分泌的治疗 1 1、H2 H2 受体拮抗剂（受体拮抗剂（H2RAH2RA）：选择性竞争结合壁）：选择性竞争结合壁细胞膜上的细胞膜上的H2H2受体，从而抑制胃酸分泌受体，从而抑制胃酸分泌。不仅抑。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。酸分泌。 作用强

17、，持久，疗程短，愈合率较高，不良作用强，持久，疗程短，愈合率较高，不良反应较少。突然停药可致反跳。反应较少。突然停药可致反跳。药物治疗药物治疗 代表药物：代表药物： 第一代：西米替丁第一代：西米替丁（甲氰咪胍）（甲氰咪胍） 400mg bid 400mg bid 不良反应有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，不良反应有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，尚有心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等，尚有心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等，抑制肝药酶抑制肝药酶. . 第二代：雷尼替丁第二代：雷尼替丁 （呋喃硝胺）（呋喃硝胺）150mg bid.150mg bid.作用时间长，不良反应少作用时间长，不良反应

18、少. . 第三代：法莫替丁第三代：法莫替丁20mg bid.20mg bid.抗酸作用是雷尼抗酸作用是雷尼替丁的替丁的7 71010倍，不抑制肝药酶，无抗雄性激素和倍，不抑制肝药酶，无抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。促催乳素分泌的作用。 2.质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPI） PPIPPI即即H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。用于治疗酸相关性疾特异性高，持续时间长久。用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。物。 胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱胃酸

19、分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内动细胞内H+H+与小管内与小管内K+K+交换。交换。PPIsPPIs阻断了胃酸分阻断了胃酸分泌的最后通道，与泌的最后通道，与H2H2受体拮抗剂相比较，受体拮抗剂相比较，PPIPPI夜间夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌 代表药物：代表药物： 第一代第一代PPIPPI：奥美拉唑奥美拉唑 第二代第二代PPIPPI：兰索拉唑兰索拉唑 第三代第三代P

20、PIPPI：泮托拉唑、：泮托拉唑、雷贝拉唑雷贝拉唑 作用机制作用机制： 1 1、抑制、抑制H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的作用：酶的作用： 在受体和第二信使的作用下，在受体和第二信使的作用下，H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶酶分解分解ATPATP获得能量，通过获得能量，通过H+/K+H+/K+转运机制，将胞浆转运机制，将胞浆内内H+H+泵入胃腔，再与泵入胃腔，再与CI-CI-形成胃酸。抑制形成胃酸。抑制H+/K+-H+/K+-ATPATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。PPIsPPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小。当药多为弱碱性

21、药物，其原药活性极小。当药物到达分泌管和酸性腔，该处物到达分泌管和酸性腔，该处pH1pH1，使原药在此，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+H+/K+转运机制，发挥转运机制，发挥抑制酸分泌作用。抑制酸分泌作用。 2 2、构效关系：、构效关系： a a：奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与：奥美拉唑是一种

22、单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶有酶有2 2个结合部位，可选择性、非竞争个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶。酶。 b b：兰索拉唑与奥美拉唑同属苯并咪唑类，但：兰索拉唑与奥美拉唑同属苯并咪唑类，但兰索拉唑在吡啶环兰索拉唑在吡啶环4 4位侧链有三氟乙氧基取代，其位侧链有三氟乙氧基取代，其生物利用度较奥美拉唑提高生物利用度较奥美拉唑提高30%30%，可作用于，可作用于H+/K+-H+/K+-ATPATP酶的酶的3 3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸

23、和次磺酰衍生物而发挥作用。胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。 2、构效关系构效关系： c c：泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，：泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环在吡啶环4 4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环化次硫酰胺，与膜表面的小管中转化为环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-H+/H+-ATPATP酶第酶第5 5，6 6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7 7倍，对壁倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细细胞的选

24、择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素胞色素P450P450相互作用，所以它不影响其他药物在相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢肝脏内的代谢 2、构效关系构效关系： d d：雷贝拉唑在体外其抗分泌活性比奥美拉：雷贝拉唑在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强唑强2 21010倍，是一个部分可逆的倍，是一个部分可逆的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶抑酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIsPPIs有特异性的细胞色素有特异性的细胞色素P450P450同工酶效应，所以同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。与其他药物的相互作用较小。药物

25、治疗三、胃粘膜保护剂：三、胃粘膜保护剂： 胃黏膜保护剂是保护和增强胃黏膜防御机胃黏膜保护剂是保护和增强胃黏膜防御机能的一类药物，进入胃肠道后可迅速与黏膜结合能的一类药物，进入胃肠道后可迅速与黏膜结合，尤其是与受损黏膜相结合后形成薄膜，覆盖在，尤其是与受损黏膜相结合后形成薄膜，覆盖在黏膜表面，使之不再受到各种有害物质（消化液黏膜表面，使之不再受到各种有害物质（消化液、药物等）的侵袭，起隔离作用。黏膜保护剂还、药物等）的侵袭，起隔离作用。黏膜保护剂还可促使消化道黏膜细胞分泌黏液等保护性物质，可促使消化道黏膜细胞分泌黏液等保护性物质，有促进黏膜修复的作用。有促进黏膜修复的作用。 代表药物：代表药物：

26、 三、三、NSAIDNSAID溃疡的治疗和预防溃疡的治疗和预防* * 暂停或减少暂停或减少NSAIDNSAID剂量剂量* * 未能中止未能中止NSAIDNSAID者选用者选用PPIPPI治疗治疗* * 预防性同时服抗消化性溃疡病药物预防性同时服抗消化性溃疡病药物 四、四、根除根除HpHp治疗治疗： 对于对于HpHp相关性溃疡，不论溃疡初发或复发，相关性溃疡，不论溃疡初发或复发，不论活动或静止，不论有无并发症，均应抗不论活动或静止，不论有无并发症，均应抗Hp.Hp. 注意事项：注意事项： a. a.严格指征：严格指征：HpHp（）的消化性溃疡（）的消化性溃疡 b. b.检查需阳性检查需阳性 c. c.联合疗法联合疗法22周周 d. d.确定确定HpHp根除与否根除与否，首选呼气试验首选呼气试验检查检查. . e. e.治疗失败再治者，最好根据药敏选用抗治疗失败再治者，最好根据药敏选用抗生素。生素。 呼气试验呼气试验： 碳碳14C14C呼气试验是一种无创伤，无痛苦、快速呼气试验是一种无创伤，无痛苦、快速、简捷的检测幽门螺旋杆菌方法。也是目前国际、简捷的检测