埃索美拉唑钠(镁)及其制剂的开发

1、浙江金华康恩贝生物制药有限公司浙江金华康恩贝生物制药有限公司20122012年年6 6月月埃索美拉唑钠（镁）及其制剂的开发埃索美拉唑钠（镁）及其制剂的开发目录目录1、立项背景和意义2、国内外研究现状和发展趋势3、主要研发内容、技术关键及主要创新点4、项目预期目标 5、项目实施方案、技术路线 6、计划进度安排 7、目前进展情况8、经费概算1 1、立立 项项 背背 景景 和和 意意 义义 消化性溃疡属于全球性多发常见病，在我国的发病率约占人口总数的10%。从国内外市场销售的比例来看，质子泵抑制剂(拉唑类产品)一直在市场上占有主导地位。 自从阿斯利康推出注射用埃索美拉唑钠及埃索美拉唑镁肠溶片后，市场

2、增长率非常快，预计该品种全球具有160亿180亿美元的销售规模，是一个能替代奥美拉唑的又一个重磅炸弹的品种，同时也能预计在我国市场上也有着较好的表现。 目前国内上市的有埃索美拉唑镁肠溶片及注射用埃索美拉唑钠两种剂型，为阿斯利康的专利产品，其专利至2014年5月到期，并已进入国家医保目录，市场容量逐渐增大，越来越被医生和病患者所接受。1 1、立立 项项 背背 景景 和和 意意 义义 公司现有主打产品金奥康（奥美拉唑肠溶微丸胶囊，2011年销售收入达1.65亿元，是浙江省名牌产品）。 埃索美拉唑作为公司后续梯队品种，在研发上可部分利用奥美拉唑现有的具有知识产权的先进技术，具有很强的开发价值。 通过

3、本课题的实施有助于进一步提高公司的产品优势及品种结构提升，达到可持续性发展的目标。2 2、国内外研究现状和发展趋势国内外研究现状和发展趋势 目前国内上市的有埃索美拉唑镁肠溶片及注射用埃索美拉唑钠两种剂型，由原研厂家阿斯利康于2002年10月在国内批准上市，商品名为“耐信”为阿斯利康的专利产品，其专利至2014年5月到期，并已进入国家医保目录。 目前正在注册申请埃索美拉唑钠及注射用埃索美拉唑钠国内厂家仅2家，未见有埃索美拉唑镁及肠溶片的注册申请。公司通过产学研合作方式，预计年底或明年初申请注册，在研发进度上占有一定的优势。3 3、研发内容、技术关键及主要创新点研发内容、技术关键及主要创新点-主要

4、研发内容主要研发内容（1）埃索美拉唑钠（镁）合成工艺研究，利用现有专利技术生产硫 醚，再进行不对称氧化及后处理工艺研究； （2）埃索美拉唑钠（镁）制剂工艺研究，特别是先将埃索美拉唑镁 经有关辅料混合制成一定粒度的肠溶微丸后再压片包衣的关键 技术的研究； （3）建立埃索美拉唑钠（镁）及其中间体质量标准及检测方法，建 立埃索美拉唑钠（镁）制剂质量标准及检测方法，质量符合现 行美国药典及阿斯利康进口药口注册标准； （4）按要求完成生物等效研究工作，申报生产； （5）获SFDA药品注册批件和新药证书，批量生产。 3 3、研发内容、技术关键及主要创新点研发内容、技术关键及主要创新点-关键技术关键技术（1

5、）以公司拥有自主知识产权的发明专利技术（专利号：ZL200610020206.6），以2-巯基1H-苯并咪唑与2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始原料，进行缩合反应生产高质量的中间体硫醚。 通过不对称氧化工艺技术，由硫醚合成埃索美拉唑钠及镁盐，同时通过工艺改进及质量研究对比，使产品与美国药典及阿斯利康进口药品标准一致。 3 3、研发内容、技术关键及主要创新点研发内容、技术关键及主要创新点-关键技术关键技术（2）注射用埃索美拉唑钠：在调研原研产品处方工前提下进行优化，与原研产品进行质量研究对比确定处方工艺，经无菌过滤，灌装，冻干而得成品。 （3）埃索美拉唑镁肠溶片：在调研原研产品处方、工艺的同时进行技术优

6、化，关键解决制成一定粒度的肠溶微丸后压片，并确保微丸压片后不破碎的工艺技术的研究，与原研产品进行质量研究对比，确定处方、工艺。进行规模化的工艺验证，确保与原研产品质量一致。3 3、研发内容、技术关键及主要创新点研发内容、技术关键及主要创新点-主要创新主要创新点点（1）、通过公司拥有自主知识产权的发明专利技术，以2-巯基1H-苯并 咪唑与2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始原料，进行缩合反应生产高质量的 埃索美拉唑中间体硫醚。（2）、采用不对称氧化技术并优化工艺参数得到纯度较高的埃索美拉 唑，特别是在不对称氧化后的后处理工序有创新。（3）成盐析晶：本工艺的成盐析晶收率高且稳定，可达60%以上；产 品纯度高

7、，一般单杂可小于0.2%，含量%大于99.5%。（4）解决了通过原料药与辅料的混合，在一定条件下制成一定粒度肠溶 微丸，可直接压片并在压片过程中肠溶微丸不破碎的关键技术。4 4、项目预期目标项目预期目标1、获SFDA颁发的药品注册批件和新药证书。2、埃索美拉唑钠（镁盐）原料药生产能力各2吨/年。 埃索美拉唑钠注射剂生产能力1500万瓶/年。 埃索美拉唑镁肠溶片生产能力1500万片/年。3、项目完成后， 年销售收入1000万元，上缴税收120万元，利润120万元。4 4、项目预期目标项目预期目标4、产品质量指标（1）、产品质量符合质量符合现行美国药典及阿斯利康进口药口注册标准及申报生产药品质量标

8、准的要求；（2）、埃索美拉唑钠及埃索美拉唑镁总杂小于0.5%，异构体小于0.2%，其它杂质小于0.1%；（3）、注射用埃索美拉唑钠标示含量为97.0-109.0%,埃索美拉唑镁肠溶片标示含量为90.0-110.0%；5 5、项目实施方案项目实施方案项目现进行小试工艺优化，产品质量研究、制备稳定性样品，生产工艺的优化研究，并根据各项研究结果，按照国家食品药品监督管理局有关申报生产的要求，完成相关研究和资料整理，在2015年1月前取得药品注册批件，之后通过产业化工作及市场开拓，取得较好的社会和经济效益。5 5、技术路线、技术路线1、其合成路线如下：（3）、肠溶片的制剂技术，通过制成一定粒度的肠溶微

9、丸后压片，并确保微丸压片后不破碎的工艺技术得到高质量的埃索美拉唑镁肠溶片。（4）、注射用粉针剂采用与阿斯利康相同的辅料，考察关键参数如PH；结合埃镁索拉唑钠的理化性质，优化冻干参数，得到高质量粉针产品。NHNH3COSNCH3OCH3H3CNHNH3COSNCH3OCH3H3CONNH3COSNCH3OCH3H3CONaNCH3OCH3CH2ClH3C+HCl.H3CONNHSH6 6、计划进度安排计划进度安排 2012年3月2012年4月，制备稳定性样品；2012年11月，完成稳定性研究，整理申报资料，申报生产；2014年2月，取得临床研究（生物等效）批件；2014年3月-2014年6月，完

10、成生物等效性研究；2014年7月，申报生产；2015年取得药品注册批件。组织埃索美拉唑钠（镁）及制剂产业化生产，2015年12月组织验收。7 7、项目目前进展情况项目目前进展情况1、项目已进行埃索美拉唑钠（镁）及注射用埃索美拉唑钠合成工艺研究、处方工艺的研究，完成了中试放大工作，产品质量指标美国药典及进口药品的标准。2、正在进行稳定性的考察，至目前在为止，产品质量稳定。3、已完成埃索美拉唑镁肠溶片小试处方工艺的研究，近期将进行中试放大工作。样品的质量指标达到美国药典的要求及进口品的质量水平。 8 8、项目项目研发费用研发费用（总总费用费用14001400万元万元）1、研发活动直接消耗的材料、燃料和动力费用 120万 2、参与研发活动人员的工资、津贴和资金等费用 90万3、科研设备购置、试制和租赁费用 150万 4、相关的软件、专利权、非专利技术无形资产摊销费用 10万5、相关的仪器设备折旧费用 80万6、模具、工艺装备开发、测试化验加工等费用 80万7、与研发活动相关的论证、咨询、验收等费用 10万8、与研发活动相关的其它