4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成

1、4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备（Biginelli 反应）【实验目的】1、 掌握Biginelli 反应的原理和4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮的制备方法。2、 了解利用无毒离子液体BMIm Sac催化Biginelli反应。3、 进一步熟悉重结晶的操作步骤。【实验内容】一、背景资料及反应原理3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮及其衍生物是重要的医药中间体，可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等1。此外，以前人们得到的海生生物碱中也含有二氢嘧啶酮2。这些生物碱是HIVgp-120-CD4有效的抑制剂3。189

2、3年Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分以乙醇作为溶剂在浓盐酸的催化下“一锅煮”得到3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮4。并命名该类反应为Biginelli反应。其主要不足是反应时间长（18 h）、产率较低（2050 %）。近年来，为了改进这一反应，化学家们做了大量的研究工作，主要方法有Lewis酸催化如BF3·OEt2, VCl3, LaCl3·7H2O, Yb(OTf)3, Bi(OTf)3, Zn(OTf)2, InCl3, InBr3, LiBr等5，Shaabani A.等人6用NH4Cl催化该反应，在无溶剂条件下也取得了很好的结果。其

3、它方法如微波促进、酸性蒙脱石KSF等方法也有报道7。邓友全等8使用（BMImBF4）和（BMImPF6）、Gholap等9使用（HBImBF4）已对Biginelli反应进行了改进，但Swatlowski等10在近期报道了含氟阴离子的毒性，其在离子液体中是使用最广泛的阴离子。因此，本实验使用新型无毒的糖精作为阴离子，并且在无溶剂的条件下“一锅煮”合成了3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮。反应方程式为：该反应的机理为：首先是芳醛与尿素之间发生缩合反应，类似于Mannich 反应得到中间体1； 之后酰亚胺盐2作为亲电体与二羰基化合物发生亲核加成反应得到中间体3；最后3中的酮羰基与尿素中的氨基加成

4、，脱水生成目标产物。二、仪器及药品仪器：50 mL 圆底烧瓶、球形回流冷凝管、布氏漏斗、25 mL烧瓶、磁力搅拌器药品：苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、尿素 1.8 g (0.03 mol)、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol)、BMImBr or BMImSac两滴、无水乙醇、石油醚三、实验步骤在50 mL 圆底烧瓶中依次加入尿素1.8 g、苯甲醛2.1 g、乙酰乙酸乙酯2.6 g(1)，离子液体2滴(2)，装上回流冷凝管，在磁力搅拌的条件下，缓慢升温至100(3)，大约1 h后，开始有大量白色固体析出，继续保温反应0.5 h，停止反应(4)，过滤，滤饼用少量石油醚分2次洗涤

5、(5)，抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶(6)。熔点：204-205。注释：(1) 注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装冷凝管，进行反应。(2) 离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出的固体粘稠，不易处理。(3) 在搅拌下，将温度缓慢控制在100以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。(4) 反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。(5) 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。(6) 该反应未加任何

6、溶剂，且用环境友好的离子液体做催化剂，符合当今绿色化学的发展要求。四、思考题1、 什么是Biginelli反应？它进行的前提条件是什么？2、 石油醚洗涤的目的？附：参考文献1. (a) Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 69376963 and references cited therein; (b) Kappe, C. O.; Fabian, W. M. F.; Semones, M. A. Tetrahedron 1997, 53, 2803.2. Overman, L. E.; Robinowitz, M. H.; Renhowe, P. A. J.

7、 Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657 and references cited therein.3. Snider, B. B.; Chen J.; Patil, A. D.; Freyer, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6977.4. Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360.5. (a) Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U. J. Org. Chem. 1998, 63, 3454; (b) Sabitha, G.; Reddy, G. S.

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9、ala, R. Synlett 2003, 67; (f) Xu, H.; Wang Y. G. Chin. J. Chem. 2003, 21, 327（徐晖，王彦广，中国化学，2003，21，327.）; (g) Ranu, B. C.; Hajra, A.; Jana, U. J. Org. Chem. 2000, 65, 6270; (h) Fu, N.; Yuan, Y.; Cao, Z.; Wang, S.; Wang, J.; Peppe, C. Tetrahedron 2002, 58, 4801; (i) Maiti, G.; Kundu, P.; Guin, C. Tetr

10、ahedron Lett. 2003, 44, 2757.6. Shaabani, A.; Bazgir, A.; Teimouri, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 857.7. (a) Aghayan, M. M.; Bolourtchian, M.; Hosseini, M. Synth. Commun. 2004, 34, 3335; (b) Kappe, C. O.; Kumar, D.; Varma, R. S. Synthesis 1999, 1799; (c) Bigi, F.; Carloni, S.; Frullanti, B.; Maggi, R.; Sartori, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3465.8. (a) Peng, J.; Deng, Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5917. (b) Peng, J.-J; Deng, Y. Q. Chin. J. Org. Chem. 2002, 22, 71 (in Chinese).（彭家建，邓友全，有机化学，2002，22，71.）9. Gholap, A.