cAMP综述说课讲解

1、精品文档cAMP药理学综述化工学院 药学5班 石少龙学号S2012005055摘要：环磷酸腺甘（简称CAMP）的衍生物，为蛋白激酶致活剂是有机体中广泛存在的一种具有生理活性的重要物质， 是细胞内传递激素和递质作用的中介 因子，其灭活酶为磷酸二脂酶，是当前分子生物学研究的重要内容之一。 基础医 学研究证明至少40多种疾病（包括癌症、高血压、冠心病、心肌梗塞和心源性休 克等重大疾病）与CAMP的代谢有关；临床医学研究证明CAMP能舒张平滑肌、 扩张血管、改善肝功能、激活蛋白、促进神经再生、抑制皮肤外层细胞分裂和转 化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性、改善心肌缺氧并对心肌梗塞、冠 心病、心源性

2、休克、牛皮癣等疾病有显著疗效。国内外对其生理活性、作用机理 进行了大量研究，涉及疾病治疗、信号表达、基因复制等方面。关键词：CAMP;第二信使；疾病过程中的作用IcAMP研究发现1.1 CAMP的发现20世纪70年代，世界医学领域建立了 传递生命信息的两个信使”的学说， 即人体各种细胞的活动是在两个信使”系统的控制和调节下进行的。第一信使：细胞外小分子信息物质，诸如激素、神经递质、细胞因子及生长 因子等，是由腺细胞等各种细胞合成和释放的，由血液和淋巴液等各种体液运送， 经过体液来调节和传递生命信息。第二信使：CAMP、cGMP、1,2-二酰甘油（diaCylglyCerol, DAG）、1,4

3、,5-三磷 酸肌醇（inosositol 1,4,5-trisphosphate, IP3） Ca2+等。1957年，Sutherland及其同事在进行肝糖原代谢的调节研究现，用肝细胞匀 浆加ArP和M矿+,与肾上腺素或胰高血糖素一起保温，能产生一种耐热的、可透析的因子，这种因子可以模拟胰高血糖素对糖原的分解作用，很快这种因子就 被确定为CAMP,它是在腺甘酸环化酶作用下由ATP分解并环化产生的。1965Sutherland据此提出了著名的第二信使学说。由于Sutherland在信号传导机制一突出贡献使他荣获71971年的诺贝尔生理医学奖（孙志贤，1995）。之后，人 们相从植物和微生物中发现

4、了 CAMP,并证明它是生物界普通存在的一种生物活 性物质，一般含量极微，具第二信使作用（激素为第一信使）。环磷酸腺昔的结构式如图1所示1.2 环磷酸腺甘的第二信使作用1965年，Sutherland提出了著名的第二信使学说（孙志贤，1995）,其主要激 素作为“第一信使”与靶细胞膜上的受体结合，再通过激活腺甘酸环化酶产生 cAMP, cAMP作为第二信使，引起一连串的胞内反应并产生生理效应。细胞受 体信号传导机制是十分复杂的，一是细胞表面的受体及其接收的信号种类繁多， 二是各种细胞由于受体组成不同， 信号传导机制也不相同，但人们还是能够把握 它的一些基本特征。首先，胞外刺激信号作为第一信使与

5、细胞表面的受体结合并 使之活化，活化的受体通过偶联蛋白（G蛋白）或直接使效应酶活化，于是在胞内 产生第二信使的信号分子，再进一步对胞内效应酶活化，信号就这样逐级传递， 最终产生细胞的功能性应答。图2第二信使作用图示受体：此类受体被称之为G蛋白偶联型（Gprotein coupled type）!体，这类受体与白偶 联，通过G蛋白间接地控制第二信使或离子通道产生效应。这类受体与配体从 结合到产生效应一般在数秒到数分钟。偶联蛋白：它是一种调节蛋白，也就是G蛋白，全称为GTP结合蛋白或GTP结合调节蛋白， 广泛存在于各种组织、细胞的细胞膜上，在受体与效应酶之间起重要的调节作用。 G蛋白由a、B和Y三

6、个亚基组成。a亚基上具有GTP或GDP的结合位点，以 及与受体结合的位点，a亚基还具有GTPase的活性，可使GTP水解为GDP,是 决定G蛋白主能的亚基。G蛋白的效应酶：G蛋白的效应酶主要是腺甘酸环化酶（AC）,参与AC调节的有Gs和Gi活AC的 作用（s： stimulation）, Gi则抑制AC（i : inhibiti上同时具有 Gs和Gi,以及相关的 受体Rs和Ri,因此，AC活性受激?S型激素Hs和抑制制型激素Hi的双重控制， AC活化后又催化ATP反应生成cAMP, cAMP成为重要第二信使。cAMP依 赖的蛋白激酶：cAMP依赖的蛋白激酶，简称APK或PKA ,是Krebs在

7、60年代后期发现的 cAMP活化的蛋白激酶。APK由两个调节亚基（R）和两个催化亚基（C）组成，即 R2c2cAMP的作用是与调节亚基结合，使催化亚基与调节亚基解离而活化。1.3 环磷酸腺甘的生理活性cAMP对很多酶催化的反应具有调节作用，可调节与细胞内贮藏的糖和脂肪 反应的一系列酶的活性，对蛋白质的生物合成也具有调节控制作用，可广泛参与 细胞功能的调节。cAMP的胞内浓度增高有利于改善心脏内心肌、骨骼肌、横纹 肌的疲劳程度，临床实践证明病人由于骨骼肌疲劳造成的心脏病得到了缓解 （Bishop A等，1998）。MulierLA（1997）等人研究了 cAMP对右冠状动脉疾病、二 尖瓣回流（M

8、itral regurgitation）、扩张作心疾病、原发性心肌病作用的机理，认为 cAMP浓度的变化改变了钙泵的控制；在免疫系统的影响方面，研究者发现在兔 子的腹膜巨噬细胞中，cAMP浓度的增高会明显抑制过氧化物的产生，提示环磷 酸腺甘可以在医疗上用作过氧化物过度产生的保护剂。BevilaquaL（1997）等人研究了 cAMP对脑的作用在小鼠的后海马区两侧注入 1.2微克的cAMP及其他辅助兴奋剂，使细胞内cAMP浓度升高，经过不同时间 的训练后，测试结果显示其记忆程度衰退，证实海马细胞中cAMP的浓度影响着记忆固化。另有研究者对 20个月的小鼠进行行为测试，将其分为 workers、

9、parasite. invlazyl四组，分析了四组小鼠的左右半脑细胞中 cAMP的含量。结果 发现四组之间存在着明显差异，说明脑细胞中cAMP的含量和动物的行为方式相关（Stepanichev M等，1996）。研究还证明cAMP可以刺激神经产生胆碱能作用， 从而影响快眼动期睡眠（Rapid eye movement sleep）, cAMP含量增高，则显著降 低快眼动期睡眠（Capece M等，1997）。同时cAMP对髓鞘的形成、破碎、修复 及髓鞘基因的调节、表达、信号传递均有影响。当小鼠被注射cAMP（5nmol/min X100g体重）发现磷、钠的排泄量显著增高，当剂量增大时，血浆中

10、 cAMP的浓 度也增高，说明了 cAMP对肝、肾的影响（Ahloulay M等，1996）。在肾上皮细胞 中，cAMP抑制了一氧化氮的合成，可以减少细胞受伤，起保护作用（Kitamura K等，1997）。cAMP可以活化磷酸化酶蛋白激酶 A,从而对转录因子起作用（Daniel 等，1998）。有研究表明cAMP调节人基因的转录（Gcrrnain S等，1997）。脑白质 肾上腺萎缩症（Adrendeukodyst）是一种遗传的脂肪酸代谢紊乱疾病，增高 cAMP 的浓度则可激发过氧化物酶体的活性，反之则抑制，因此可用于该病的治疗 （Pahan K等，1998）。cAMP还可促进口腔角质细胞的

11、增殖（Kapas S等，1997）, 抑制小鼠的主动脉平滑肌细胞中分裂素活化蛋白激酶的活性（Plcvin R等，1997）,还可抑制支气管哮喘的炎症。其葡甲胺基衍生物，药品名称为心先安，作为口服 药或针剂己广泛的应用于临床治疗。2 .cAMP在疾病过程中的作用近年来许多资料表明，神经递质的传递、基因表达、激素调节、免疫反应以 及细胞的增殖和分化均与cAMP有关。cAMP是细胞功能的重要调节物质，在细 胞代谢及多种生理效应的实现中具有关键的作用。2.1 cAMP对月中瘤细胞的生长抑制作用现在已经知道 cAMP对月中瘤的生长有抑制作用，有研究表明，月中瘤细胞增殖时 cAMP呈下降趋势，而用化疗药物

12、抑制其生长时，cAMP含量升高。用2450MHz 微波辐照体外淋巴细胞，观察其 DNA合成状舰相关指标，结果发现微波照射后 DNA合成加快，而cAMP浓度降低。用顺柏诱导胃庙细胞凋亡，动态观察其细胞 凋亡过程，cAMP的变化特点是随着凋亡的发生，oAMP呈上升趋势，表明cAMP 参与细胞凋亡的信号传导。以上实验证明cAMP确实具有抑制月中瘤细胞生长的作用。2.2 cAMP在发热中的作用机体发热时致热原引起体温调节中枢调定点上移的机制还不太清楚，但现在多认为与cAMP浓度升高有关。脑内有较高cAMP ,也有丰富的cAMP合成、降 解酶系。它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质。十年前国外学

13、者的一些资料，支持cAMP参与发热中枢机制，主要是：把二丁酰cAMP给猫、兔、 大鼠脑内注射，迅速引起发热；家兔静脉内注射 LP引起发热时，CSF中cAMP 浓度明显增高，而环境高温引起的体温升高，不伴有CSF中cAMP增多。注射茶 碱（磷酸二酯酶抑制剂）在增高脑内cAMP同时，增强LP性发热;而注射尼克酸 （磷酸二酯酶激活物）则在降低 cAMP浓度的同时，使LP性发热减弱。至于LP 如何引起脑内cAMP增多，最新研究资料表明，LP可能通过提高Na+/Ca2+比值，再 引起脑内cAMP增多2.3 cAMP与哮喘支气管的张力主要靠细胞 7ui d内cAMP和环磷酸鸟甘（cGMP）的绝对值和 比值

14、变化来调节。正常人体cAMP的代谢呈动态平衡。哮哦发作时，cAMP浓度 降低，肥大细胞内颗粒的稳定性遭到破坏而导致脱（粒及化学物质的释放，如组织胺、慢反应物质、缓激肽和嗜酸性粒细胞趋化因子等，这些物质可刺激迷走神经传人部分，引起支气管痉挛。因此，可以通过提高 cAMP浓治疗哮嗤，大多 数平喘药都是通过影响cAMP的代谢过程，提高cAMP浓度和cAMP/cGMP比 值而发挥作用的。也可以通过对哮嗤患者补充外源性cAMP,来提高人体血中cAMP浓度和cAMP/ cGMP比值，从而达到迅速止咳的目的。现在越来越多的研究证明 cAMP在疾病中的作用，从上面的阐述我们可以 看出cAMP与疾病的发生有关，

15、尤其是动态检测 cAMP可以掌握疾病的发展进 程，在治疗方面可以通过药物改变组织中cAMP浓度起到治疗疾病的作用。可以说对cAMP的研究不论从基础医学还是临床治疗上糖非常重要的意义。2.4 cAMP与凝血cAMP作为血小板的第二信使对血小板功能的调节有重要作用，激活血小板 的物质如凝血酶、TXA 2、PGH 2、PGG2等大多具有抑制AC而降低cAMP水平 的作用，而升高cAMP的药物能抑制诱聚剂诱导的血小板激活，cAM P增加时 可通过以下机制抑制血小板活化：促进 Ca2+摄取，抑制其释放，降低Ca2+水 平。血小板内Ca2+对血小板的功能起枢纽作用，如血小板的形态改变、聚集和释 放均是Ca

16、2+增加的结果。血小板诱聚剂如肾上腺素、ADP、凝血酶均可通过各自受体、使Ca2+增加。血小板Ca2+在静息状态下大部分处于结合状态或贮 存状态,60 %以上C存在致密管道系统中（DTS）,是血小板的主要Ca2+功能池。 cAMP增加时激活cAMP依赖性蛋白激酶使DTS膜上钙泵蛋白磷酸化，促进CP 摄取，抑制其释放：影响血小板肌球蛋白磷酸化，进而抑制肌球蛋白与肌动蛋白 的结合，抑制血小板活化；由于Ca2+降低,减少了磷腊酶C和磷脂酶A的激活, 从而抑制花生四烯酸（AA）自膜释放，并抑制环氧化酶使前列腺素内过氧化物 PGH2 , PGG2合成减少；捉进PGE2和PGI2的合成；抑制TXA 2合成

17、，抑制 凝血酶与其受体结合等4,5。现代研究也表明，血小扳功能受 cAMP调节，cAMP水平增加能抑制血小 板聚集，而血小板的cAMP水平受PGI2/TXA2水平调控，PGI2通过血小板膜上 的P GI2受体激活腺甘酸环化酶增加 cAMP水平。TXA2则相反，通过抑制腺甘酸 环化酶降低cAMP水平。2.5 cAMP与心肌肥大在高血压病性心肌肥大的发病学中，血液动力学作用最早为人们所重视，认为心脏主要是通过增加心肌细胞的蛋白质合成、诱导细胞肥大来适应急慢性血液 动力学改变。业已证明，压力超负荷可使心肌细胞内 cAMP浓度升高和减性成纤 维细胞生长因子（basidibroblast growth

18、factor, bFGF）的基因表达7。体外实验提 示,bFGF可刺激心肌细胞c-foc等早期应答基因的表达，显著增加蛋白质合成，并最 终诱导心肌细胞肥大。通过分离培养大鼠心肌细胞，加人 8-Br-cAMP和硝普 钠,能升高细胞内cAMP和cGMP浓度。用原位分子杂交及免疫细胞化学的方法 观察细胞内bFGF的表达，结果证实在培养液中加8-Br-cAMP的心肌细胞，2 4h时 Bfgf、mRNA及蛋白表达均明显高于对照组，48h、72h仍然有较强表达。而加 硝皆钠的心肌细胞，bF-GF表达明显低于对照组，以48h最为显著，说明cAMP、 cGMP可能与心肌细胞bFGF的表达调节有关。2.6 cA

19、MP与心力衰竭在心力衰竭时心肌中兴奋性G-蛋白减少，导致AC活性降低，胞内cAMP浓度 降低,使心肌收缩力下降。如果提高心肌细胞内cAMP浓度，心肌收缩力恢复。环磷酸腺甘葡甲胺（心先安）是近年来合成的一种环磷酸腺甘（cAMP）的新 的衍生物。MCA作为配基与cAMP相结合，既保持了 cAMP的基本功能，又增加 了新的作用：（1）加强了心肌收缩功能：链离子是心肌兴奋收缩偶联的中介，MCA与cAMP均是第二信使，二者相互调节和制约发挥作用。MCA尤其使细胞内cAMP的纯度增加，从而通过兴奋-收缩偶联起到加强心肌收缩力的作用。（2）对血管平滑肌而言,cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶使肌球蛋白轻链激

20、酶磷酸 化，从而降低了结合 CP的能力，使血管扩张13。（3）在抗心律失常方面，由于 cAMP有促进心肌细胞生长的效应，同时由于P细胞的兴奋性受cAMP/cGMP的 调节,MCA使受损的P细胞功能恢复，对改善窦房结功能，治疗病理性窦房结综合 征所致的心律失常有重要作用。3 .环磷酸腺昔与免疫免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成 分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质， 或人体本身所产生的损伤细胞和月中瘤 细胞等，以维持人体的健康。通常对机体有利，但在某些条件下也可对机体有害。3.1 环磷酸腺甘与免疫功能低下环磷酸腺甘是生命的重要调节物质， 对机体淋巴细胞转化、抗体的

21、形成与释 放、细胞免疫等生理功能均有重要的调节作用。细胞内环磷酸腺甘水平的变化能反映出机体调节免疫功能的水平。研究发 现，老年鼠脾脏淋巴细胞的环磷酸腺甘（cAMP）和环磷酸鸟甘（cGMP）水平 明显低于青年鼠，其中以cAMP的水平下降得更大，表现为 cAMP/cGMP的比 值较青年鼠为低。而补充环核甘酸可使老年鼠脾脏组织中cAMP和cGMP水平明显升高，其中cAMP的上升水平更为明显，使得 cAMP/cGMP的比值恢复到 青年鼠水平，表现为老年鼠淋转功能增强。3.2 环磷酸腺甘与免疫功能亢进免疫功能亢进对于进入机体的药物或有益微生物产生变态反应。如，花粉引起的过敏现象。表现在疾病方面有：过敏性皮炎、麻疹、哮喘、顽固性头痛、牙 痛、红眼病、青春痘、便秘及高血压、高血脂、