血浆超敏C反应蛋白和补体因子H浓度与冠心病的关系研究

1、血浆超敏C反应蛋白和补体因子H浓度与冠心病的关系研究【摘要】 目的：研究血浆超敏 C 反应蛋白（hsCRP）和补体因子H（CFH）浓度与冠心病（CAD）的关系。方法：采用 Judkins法进行冠状动脉造影。应用酶联免疫法测定血浆hsCRP和CFH浓度。冠状动脉病变分为1、2和3支病变,采用病例对照的方法进行研究。结果：hsCRP对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.607（95%CI为0.5400.675,P=0.002），敏感性72%，特异性59%。CFH对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.483（95%CI为0.4140.552,P=0.624）, 敏感性52%，特异性48.

2、7。2支病变组hsCRP水平较对照组差别有统计学意义（P0.05）。校正性别、糖尿病、高脂血症等参数后，吸烟和高血压仍然是CAD的独立危险因子，hsCRP与CAD无关。结论： hsCRP和CFH与CAD之间无相关性，hsCRP与冠状动脉病变程度弱相关。 【关键词】 超敏C反应蛋白 补体因子H 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠心病（CAD）的病因涉及到基因和环境因素1。越来越多的证据表明，炎症在动脉粥样硬化（）发生发展过程中起着重要作用2。 冠状动脉病变部位的炎症反应先于心血管事件之前。C反应蛋白（CRP） 是炎症的一种指标, 研究证实CRP水平与冠状动脉、脑动脉和周围的存在及严重程度有明显相关性3

3、。超敏CRP（hsCRP）与CAD患者疾病严重程度之间的关系尚存在争议4?5 。 CAD不仅与炎症有关,还与机体的免疫系统有关。补体系统是免疫系统的重要组成部分, 补体广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节。补体因子H (CFH)是存在于正常血清中的补体调节蛋白之一，是旁路途径活化和放大效应的主要抑制因子6?7。补体系统也是产生和维持动脉内膜上炎症反应的关键因素之一8。研究显示，CFH的基因多态性与CAD的易感性有关7,9，但研究结果并不一致10。作者主要研究hsCRP、CFH与CAD及其严重程度的关系。 对象和方法 1.1 对象 选取2007年7月至2008年1月东南大学附属中大医院心内科

4、住院行冠状动脉造影术患者447例。以造影结果提示至少有1支冠状动脉直径减少50% 和符合WHO心肌梗死诊断标准的210例为CAD组，根据冠状动脉病变严重程度,按照病变血管又将其分为1、2和3支病变组，以上3组病人均排除严重的肝、肾、肺和脑等器质性疾病及近期有手术、外伤、感染史者；其余237例作为对照组。体重指数（kgm-2）体重/身高2。 1.2 标本采集及测定 所有患者均空腹12h 以上, 于行冠脉造影术前取桡动脉血3ml, 0.1mmolL-1乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝, 3000r min-1 离心15 min, 收集上清液。采用双抗体夹心酶联免疫法测定血浆hsCRP（试剂盒为Beck

5、man公司产品）、 CFH水平（试剂盒为美国ADL公司产品）。 1.3 统计学分析 统计分析用SPSS15.0 for Windows软件，计量资料作正态分布检验，符合正态分布的资料以xs表示，两组间比较计量资料用独立样本t检验，计数资料用2检验。用特征工作曲线（ROC曲线）分析hsCRP和CFH对CAD的预测作用。Boxplot分析hsCRP和CFH与CAD严重性的关系。P0.05表示差异有统计学意义。 2 结 果 2.1 一般临床资料比较 由表1可见，传统心血管危险因子如糖尿病、高血压、家族史、吸烟史和高脂血症史在CAD组均明显高于对照组。CAD组患者年龄较对照组大，男性居多。表1 两组患

6、者一般临床资料例2.2 hsCRP和CFH预测CAD易感性 受试者特征工作曲线（ROC曲线）下面积代表血浆hsCRP和CFH浓度对CAD易感性预测的有效性。从图1中可看出，血浆hsCRP浓度对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.607（95% CI为0.5400.675，P=0.002），敏感性72%，特异性59%。血浆CFH浓度对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.483（95% CI为0.4140.552，P=0.624）, 敏感性52%，特异性48.7。 2.3 hsCRP和CFH与CAD严重性的关系 图2、3中根据狭窄血管的数量分析血浆hsCRP和CFH浓度与冠状动脉病变支

7、数的关系。可见CAD组hsCRP浓度高于对照组，2支病变组hsCRP水平较对照组差异有统计学意义（P0.05）。 2.4 CAD独立危险因素的逻辑回归分析 用逐步回归分析与CAD相关的独立危险因子，校正性别、糖尿病、高脂血症后，吸烟和高血压仍然是CAD的独立危险因子，血浆hsCRP浓度与CAD危险无关。见表2。图2 hsCRP浓度与病变血管支数关系3 讨 论 CAD的病理基础是AS。Ross11提出AS是一种炎症性疾病，大量研究证实了这种假设。许多研究表明，冠状动脉局部或全身的炎症在AS的发生、发展过程及其所致的并发症中起着重要作用，炎症反应的激活可能是导致 AS斑块不稳定的主要因素。 炎症反

8、应是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所产生的防御反应。炎症反应时，机体分泌大量炎症因子如肿瘤坏死因子?(tumor necrosis factor alpha, TNF?)、白细胞介素?6(interleukin?6, IL?6)和CRP来实现对自身的保护。血浆炎症标志物hsCRP等可以预测心血管事件4,12?13。hsCRP的升高水平与心血管事件，如心源性猝死和心肌梗死的发生存在显著相关性14。本研究中，hsCRP在CAD与对照组中差异有统计学意义，其预测冠心病的ROC曲线下面积为0.607，敏感性72%，特异性59%，但影响CAD发病的因素很多，在校正性别、糖尿病、高脂血症后，hsCRP

9、与CAD无相关性，这与Ulucay 等，1研究相一致。在对血管病变严重程度的分析中发现2支血管病变组hsCRP水平较之对照组有显著差异，说明hsCRP和血管病变程度之间呈弱相关性。hsCRP在心血管病中作用不一致的原因可能由于CAD组和对照组中的随机检测误差和时间上的不同、种族差异等最后导致危险因子与风险之间的不确定关系。 补体系统是免疫系统的重要组成,补体广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节,也可介导免疫病理损伤1。 有研究表明正常动脉内没有补体成分的激活，但是在AS病变处，尤其是易损斑块和破裂斑块处补体大量激活。在AS病变处，补体主要是通过经典途径和旁路途径激活。对这些部位进行免疫组化

10、法研究发现，病变处有C1q、C4、C3的激活和C5b?9复合物的产生。有研究者1认为CRP在粥样硬化斑块和缺血性心肌中均有存在，并均可促进局部补体的激活。激活的补体片段可能通过以下机制介导心脏血管和心肌的损害:刺激中性粒细胞，使其聚集、脱颗粒；诱导组织因子表达，加强凝血机制，加速促凝微泡的形成；通过插入膜攻击复合体(C5b?9)直接损伤内皮细胞和心肌细胞;还可诱导心律失常，促进冠状动脉收缩。是一个血浆蛋白，它作为补体激活途径的调节因子，可以通过抑制旁路途径C3转化酶的组装调控旁路途径，减少C5b?9复合物的形成，协同I因子将C4b裂解为C4d和C4c；使C3b裂解出c3f而形成iC3b，后者进

11、一步裂解为C3dg和C3c，由此控制补体系统活化1。 有研究者7在前瞻性研究中选择5 520例CAD患者进行研究，结果发现CFH基因多态性影响心肌梗死的易感性，这提示补体系统在CAD发病中起作用。有研究9入选了493例经冠脉造影证实的CAD患者，结果证明了CFH基因多态性与CHD有相关性。本研究中，血浆CFH与CAD相关分析并未发现血浆CFH与有关，其预测CAD 的ROC 曲线下面积仅为0.483，而且在不同病变支数组间血浆CFH无差别，提示它对CAD诊断作用有限。 总之，本研究中观察到血浆hsCRP、CFH与CAD无相关性, 但hsCRP和血管病变程度弱相关。【参考文献】 1LIEB W,

12、MAYER B, K?NIG I R, et al. Lack of MEF2A mutations in coronary artery diseaseJ. J Clin Invest， 2005:115(4):1016?1020.2LIBBY P, RIDKER P M, MASERI A. Inflammation and atherosclerosisJ. Circulation, 2002，105:1135?1143. 3DANESH J, MUIR J, WONG Y K，et al. Risk factors for coronary heart disease and acut

13、e?phase proteins. A population?based studyJ. Eur Heart J，1999，20(13):954?959.4NURKICJ, NURKICM, NURKICM. High sensitivity C reactive protein and lipid status as a risk factors for coronary diseaseJ. Med Arh，2007，61(3):138?141.5ULUCAY A, DEMIRBAG R, YILMAZ R，et al. The relationship between plasma C?r

14、eactive protein levels and presence and severity of coronary stenosis in patients with stable anginaJ. Angiology， 2007?2008，58(6):657?662.6ZEE R Y, DIEHL K A, RIDKER P M. Complement factor H Y402H gene polymorphism, C?reactive protein, and risk of incident myocardial infarction, ischaemic stroke, an

15、d venous thromboembolism: a nested case?control studyJ. Atherosclerosis，2006，187(2):332?335.7KARDYS I, KLAVER C C, DESPRIET D D,et al. A common polymorphism in the complement factor H gene is associated with increased risk of myocardial infarction: the Rotterdam StudyJ. J Am Coll Cardiol，2006，47(8):

16、1568?1575.8OKSJOKI R, KOVANEN P T, PENTIK?INEN M O. Role of complement activation in atherosclerosisJ.Curr Opin Lipidol，2003, 14(5):477?482. 9PULIDO J S, McCONNELL J P, LENNON R J,et al.Relationship between age?related macular degeneration?associated variants of complement factor H and LOC387715 wit

17、h coronary artery diseaseJ.Mayo Clin Proc,2007,82(3):301?307.10NICAUD V, FRANCOMME C, RUIDAVETS J B,et al. Lack of association between complement factor H polymorphisms and coronary artery disease or myocardial infarctionJ. J Mol Med，2007，85(7):771?775.11ROSS R. Atherosclerosis is an inflammatory di

18、seaseJ. Am Heart J，1999，138(5 Pt 2):S419?420.12TANIGUCHI H, MOMIYAMA Y, OHMORI R,et al.Associations of plasma C?reactive protein levels with the presence and extent of coronary stenosis in patients with stable coronary artery diseaseJ. Atherosclerosis，2005，178(1):173?177.13ARROYO?ESPLIGUERO R, AVANZAS P, COS?N?SALES J,et al.C?reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery diseaseJ. Eur Heart J，2004，25(5):401?408.14MEMON L, SPASOJEVIC?KALIMANOVSKA V, BOGAVAC?STANOJEVIC N,et al. Association of C?reactive prote