第一节FGF21与内分泌代谢性疾病

1、第一节FGF21与内分泌代谢性疾病人体内分泌系统是由机体各内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞所构成的信息传递 系统，通过释放具有生物活性的化学物质一一激素来调节靶细胞 （或者靶组织、靶器官）活动的。内分泌系统与神经系统紧密联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，从而维持内环境的相对稳定。胰岛素及胰高血糖素等激素类物质，是一类用于调控机体物质代谢和营养状态能量平衡 的因子。近年来的研究发现，成纤维细胞生长因子21（ FGF21）也具有激素类因子的作用特性，在机体中直接参与调节物质和能量代谢。一、FGF21的蛋白特性及结构特点成纤维细胞生长因子（FGF）家族包括从FGF1到FGF23的22个成

2、员所组成，其中可 分为7个亚家族，主要以自分泌或旁分泌等形式发挥作用。FGF19亚家族作为非典型的 FGF亚家族成员之一，其中包括了FGF15/FGF19（FGF15和FGF19分别为鼠源和人源的结构类似物）、FGF21和FGF23三个不同的成员，这些因子从靶细胞分泌表达，通过内分泌、自分 泌或旁分泌的方式进入血液循环系统，并作用于不同的靶细胞或靶器官，从而发挥其生物学效应。FGF23在磷酸盐的代谢中起到调节的作用，而FGF19和FGF21在碳水化合物及脂质的代谢中扮演着重要的角色。人类FGF21由209个氨基酸所组成，其中N末端含有一个由28个氨基酸残基组成的信号肽。人类FGF21基因坐落在

3、19号染色体上，由3个外显子组成。FGF21主要在肝脏、 脂肪和胰腺中表达，此外，在骨骼肌、胸腺及内皮细胞中也有所表达2-4。 FGF21基因在肝脏中的表达主要受到禁食和饱腹信号的影响。在禁食状态下，通过激活过氧化物酶增殖体激活受体（PPAa ）和胰高血糖素刺激蛋白激酶（PKA ）的作用来上调FGF21基因的表达； 而葡萄糖作为一种饱腹的信号作用，也会通过激活碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）的作用来诱导肝脏中 FGF21基因的表达5。在脂肪细胞中，PPAY和ChREBP在调节FGF21 基因的表达有着重要的作用。传统的FGFs通过结合细胞表面的络氨酸激酶FGF受体（FGFRs）与肝素

4、共结合后从而发挥其旁分泌的生物学功能（6。与传统的FGF亚家族显著不同，FGF19亚家族缺少肝素结合区域，且需要与klotho家族跨膜蛋白结合形成共同复合体从而激活FGFR的信号。其中，3-klotho为FGF21调节葡萄糖及脂质代谢所必须8，研究发现：FGF21的N-末端和C-末端与其本身的生物活性密切相关，其C末端与一种叫3-klotho的跨膜蛋白相结合后，其N-端再与FGF受体相结合，进而形成稳定 FGF21/B-klotho/FGFR复合体后，激活下游相关的分 子信号，从而发挥其生物效应 9,10。近期的研究还证实，FGFR1c为FGF21的重要的首选受 体，其中还包括 FGFR1C、

5、FGFR3c和FGFR48,9。组织中klotho和FGFR亚型的特异性表 达决定了 FGF21在不同组织中功能的特异性。3-klotho在几种代谢活跃的组织中丰富存在，包括胰岛、肝脏、中枢神经系统（ CNS）、白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT ） 11。FGFRs外域包含3个免疫球蛋白样的结构域 （D1至D3），当klotho或FGF21单独作 用下，FGFRIc抑制域（D1 ）将有效的抑制其与 FGF受体D2-D3区域的结合。一旦 FGF21 结合上3-klotho后，FGF21和Klotho 起协同克服 D1/连接区域的抑制作用从而结合 D2-D3 区域，最终导致受体的二聚化

6、和激活 12，如图一所示。FGF21O图1 : FGF21激活FGFR1c受体。近期的研究证实 FGFR1c为FGF21优先激活的受体。 此图显示了最新的 FGFR1c受体激活的假设模型。（a） D1区域抑制了 （3-klotho或FGF21与 受体的D2-D3区域的结合。（b） FGF21与klotho结合后逆转了 D1区域的抑制效应。（c） FGF21/ 3klotho复合体结合到 D2-D3区域，促使受体的二聚化和激活。FGF:成纤维细胞生长因子；PTK :络氨酸蛋白激酶。二、FGF21的主要表达器官及代谢调控作用FGF21对葡萄糖及脂质的代谢调节作用受到了肝脏内PPARa和脂肪内PPA

7、Ry的调控13-15，肝脏内的FGF21由PPAR受体激活和葡萄糖的刺激所诱导分泌；相反的，饱腹状态 下PPAY的激活将促进脂肪细胞而非肝脏中FGF21的表达。因此，脂肪细胞分泌的FGF21以一种自分泌的方式有效的形成了一个闭环结构，从而放大PPAY的活性作用，而对全身性的FGF21的浓度不产生影响16，如图二所示。内分泌作用方式葡萄糖异生t 生聃作用 t -FFAs的氧化牛CN$的恭歌t 促生长发育+塞呼娄药物饱膻状态髓岛索敏感性+体重+机体的糖秦性和脂毒性FGF214人体代谢 性唳購中的表现重组FGF21 骨溃+PPARaQFGF21冃分泌作用方式菊萄聽摄取牛PPARv活性牛药理苧效应图2

8、: FGF21在机体内的调节及功能：FGF21在肝脏内受到 PPAa的调控，最新的研究显示，高于生理浓度的游离脂肪酸（FFAs）是诱导FGF21合成和释放所必须。FGF21的浓度升高可以用增加能量的产生（如葡萄糖异生）和利用（如增加FFAs的氧化、生酮作用和葡萄糖的摄取）。相反的，脂肪细胞分泌的FGF21以自分泌的方式以扩大PPAY的激活效应，而对全身性的FGF21的浓度不产生影响。与PPAY激动剂药物类似，长期给与FGF21后对机体产生多种影响，包括提高胰岛素敏感性（有益效应）和减低骨质的效应（不良效应）等。碳水化合物通过结合 ChREB能够诱导FGF21的生成，而与胰岛素抵抗有关的人类疾病

9、中都 会上调机体FGF21的水平，这有可能与机体的高胰高血糖素、高FFAs水平以及胰岛素敏感性下降相关。因此，FGF21的浓度上调可能是用于抵抗机体糖毒性和脂毒性的机制之一。CNS:中枢神经系统；FGF:成纤维细胞生长因子；NAFLD:非酒精性脂肪肝；PPAR:过氧化物酶体增殖物活化受体。（一）FGF21在脂肪组织的表达及调控FGF21的活性首先在3T3-L1脂肪细胞中通过高通量筛选方法被发现的。研究发现，在鼠源及人源性的脂肪细胞中，FGF21能促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取17。当FGF21与胰岛素共同作用脂肪细胞时，FGF21对葡萄糖摄取的作用具有累加效应，并与胰岛素作用浓度呈剂量依赖性17。

10、FGF21在脂肪组织中的表达受到PPAY受体及其激动剂的调控，这些激动剂包括一些脂肪酸和胰岛素敏感的药物：噻唑（TZDs ）、罗格列酮和吡格列酮等。与胰岛素相反的是，FGF21能促进细胞内葡萄糖转运体（ GLUT ） 4的囊泡异位至质膜。FGF21促进脂肪细胞摄取葡萄糖的生物功效与脂肪细胞中GLUT-1的上调表达直接相关17。当FGF21与胰岛素共同给药至肥胖小鼠时，与单独给与胰岛素相比，其葡萄糖清除率显著升 高，这些结果提示着 FGF21与胰岛素具有协同效应，用于改善脂肪组织中胰岛素敏感性和 葡萄糖的摄取18。此外，FGF21还具有增加脂肪细胞中甘油三酯脂解的效应。脂肪细胞分 泌的FGF21

11、最终在体内以内分泌作用的形式用于增强PPAY激活剂的作用，从而形成了一个紧密的闭环19。FGF21在脂肪组织中合成但不分泌，以自分泌的方式起作用，因此并不 会影响到血液中FGF21的浓度。如图二所示。（二）FGF21在肝脏中的表达及调控肝脏表达的FGF21具有内分泌的作用，因此FGF21循环水平的升高对机体全身性系统有影响。饥饿状态下FGF21的释放受到游离脂肪酸（FFA）的调控，而饱食状态下受到碳水化合物的影响。FGF21的基因有一段 PPAa 反应原件，受到 FFA/PPAa/维甲酸X受体（RXR ）复合体的激活调控13,20。此外，人肝脏中葡萄糖诱导的FGF21基因的表达还要通过激活Ch

12、REBP基因，最终发挥其特异的生物功能5在禁食状态下，FGF21基因在肝脏中的表达受到了PPAa的调控，PPAa与机体代谢性疾病紧密相关。在 PPAa的作用下，脂肪酸可以作为内源性信号配体，其诱导的酶的表 达可用于促进脂肪酸的氧化和生酮作用。外源性药物作用后，如PPAa激动剂非诺贝特等可诱导肝脏内FGF21的表达21。在PPAa基因敲除小鼠中，禁食引发的FGF21上调表达现象完全消除22，同时减少了该荷尔蒙因子对静脉中脂肪酸的灌注的影响23。因此，我们认为，在禁食状态下，FGF21会促进脂肪酸的氧化和转移其酮体的生成的。最近的研究还显示，丁酸钠，作为膳食纤维的产物，在小鼠体内可以通过抑制组蛋白

13、去乙酰酶（HDAC3 ）的产生从而诱导肝脏内 FGF21基因表达的上调24。 HDAC3通过去除PPAa编码基因的乙 酰化作用来抑制 PPAa的表达，而抑制的HDAC3的活性则能导致 PPAa的表达上调从而 进一步引起FGF21基因表达的增加。近期研究结果还显示，在饥饿状态下基因检测结果证 实FGF21基因的表达与活化转录因子4 （ATF4）的刺激有关25，在瘦的小鼠中糖原异生会导致肝脏内转录激活蛋白PGC-1a的产生26。FGF21的一些代谢调节作用类似胰高血糖素，然而，FGF21却不会导致肝糖分解的增加 26。在饱腹状态下，FGF21还会以内分泌的形式 在机体内发挥作用。此外，高碳水化合物

14、饮食导致肝脏中FGF21的表达和分泌释放增加 ,与白色脂肪中禁食-再喂食的形式一致，这些效应分别由ChREBP在肝脏中介导和PPAY在 脂肪中所介导19。脂肪摄取对FGF21所产生的影响正好相反，当口服脂肪4小时后，FGF21含量显著减少。与禁食或餐后血浆中FFA值相比，乳糜微粒和极低密度脂蛋白颗粒能够更好的预测餐后FGF21的浓度29。这些结果提示着餐后 FGF21浓度的调节可能与禁食状态下 FFAs的调节有所不同。（三）FGF21在胰岛细胞中的表达与调控FGF21作为内分泌样生长因子，除了在肝脏和脂肪中有所表达以外，最新的研究结果 还显示，FGF21显著高表达于胰岛组织中。同时，我们还发现

15、，特别是在饱食状况下，FGF21在成年小鼠胰腺组织的表达水平显著高于其它组织（未发表）。此外，通过荧光免疫组化检测（IHC ）还证实，FGF21主要在小鼠的内分泌腺表达，并与胰岛素表达重叠（未发表），这说明胰岛B细胞至少也是FGF21表达的场所之一。早期的研究结果显示，在大鼠的胰岛细胞和INS-1E细胞中，FGF21可激活ERK1/2和Akt的信号通路30。在正常大鼠分离的胰岛细胞中，FGF21还被证实可以诱导增加胰岛素mRNA和蛋白的表达水平，却不增加葡萄糖诱导的胰岛素的释放作用；FGF21处理胰岛细胞和INS-1E细胞过程中，具有潜在的抑制糖毒性和细胞毒性诱导的细胞凋亡作用，改善离 体培养

16、的胰岛细胞功能，提高其存活率30。前期研究结果表明，胰腺组织也是FGF21表达的主要器官之一。我们认为：胰腺产生的FGF21可能通过自分泌或旁分泌的方式，参与调节胰岛细胞功能特别是胰岛素的分泌过 程；此外，胰腺产生的FGF21也可能通过内分泌作用方式，参与调节机体糖脂代谢、提高胰岛素敏感性，进而发挥其物质代谢调节功能，如图三所示。ParacrineEndocrineBlood vessel)图3:胰腺细胞产生的 FGF21通过自分泌或者旁分泌的方式进入体内的血液循环，从 而参与调节机体的物质能量代谢过程。（四）FGF21在棕色脂肪中的表达及调控作用Elay ne Hon dares等人最近的研

17、究显示，机体在经过热激活后，棕色脂肪可能成为全身 性的FGF21的主要来源，通过激活CAMP信号通路来上调 FGF21基因的转录调控31。此外， 在棕色脂肪细胞中， 去甲肾上腺素还可以通过激活肾上腺素，CAMP所介导的信号途径， 进一步激活蛋白酶 A和p38 MAPK等信号通路来诱导 FGF21的转录和释放。FGF21基因启动 子与ATF2结合后介导了 CAMP相关的FGF21转录基因的激活。体内实验结果还证实，大 鼠暴露在冷的环境下会显著增加棕色脂肪中FGF21的释放，同时会减少全身性 FGF21的半衰期，这些结果都提示了棕色脂肪是FGF21转录调控、发挥其内分泌作用的新的途径，同时也说明了

18、机体的热激活诱导产生的FGF21可能是机体FGF21的一个新的来源31。（五）FGF21在大脑中的作用研究显示，FGF21可通过血脑屏障与 伕klotho相结合后在中枢神经系统中发挥作用 32, FGF21在中枢神经系统中作用可能与调节机体食物摄取和能量消耗有关。此外，FGF21增加了下丘脑的促进食欲的激素神经肽 Y的产生和降低了食欲激素肽阿黑皮素原的生成 32。三、FGF21与代谢性疾病的之间的关系（一） FGF21的动物实验研究及其潜在的应用价值最近的大量动物实验研究表明，FGF21是一个重要的调节糖脂代谢的激素，并在治疗肥胖及糖尿病相关疾病中有着广泛的潜力。在ob/ob, db/db肥胖

19、小鼠及肥胖的 ZDF大鼠的口服葡萄糖耐受实验（OGTT ）中，FGF21给药能显著降低血糖，甘油三酯，空腹胰岛素和 提高葡萄糖清除率的水平17。与胰岛素多次给药相比，FGF21给药导致的有益效应可以持续至少24小时。FGF21治疗的动物实验及 FGF21转基因小鼠都观察到，FGF21具有明显多 于胰岛素的优势，包括不论在空腹还是饱腹状态下都不会导致体重的减少以及无低血糖事件 的发生，这些结果都提示着FGF21具有潜在的胰岛素类似肽的作用。此外，糖尿病或正常野生型动物实验结果都显示，FGF21不会导致细胞的有丝分裂、低血糖或者体重增加的事件发生17。恒河猴（猕猴）具有自发形成二型糖尿病， 与人类

20、糖尿病患者具有相类似的特征 33-36 ，当 FGF21 给与糖尿病猴子治疗 6 周后，显著降低了其空腹葡萄糖、果糖胺、甘油三酯、胰 岛素和胰高血糖素的水平 37 。与此同时， FGF21 还能显著改善脂蛋白代谢的紊乱状况，包 括降低低密度脂蛋白 （LDL ）；增高高密度脂蛋白 （HDL ），同时对机体内一些心血管疾病危 险性的标志性因子也有一定的改善作用。此外，PPAY激动剂如格列酮类（TZDs ）药物作为抗糖尿病方面具有很多的副作用，如增加体重和水肿等 38，而 FGF21 引起的血糖值的 降低和体重减少并不会产生体液潴留、低血糖和有丝分裂等副作用37 。FGF21也被认为具有抗肥胖的作用

21、32，在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠和ob/ob小鼠中，FGF21 治疗 2 周后显著降低了其 20%的体重，此外，并未发现食物摄取的减少、营养不良 和对身体活动影响有关的现象产生； FGF21 转基因小鼠显示出对高脂饮食诱导的体重增加 有抵抗作用 17；FGF21 治疗糖尿病猴子中也出现了轻微但显著的体重减少现象 37；在 DIO 小鼠中， FGF21 给药后会增加氧气消耗量及总的能量的消耗量 32。此外，在肥胖的动物模 型中， FGF21 治疗也会显著增加禁食状态下机体的体温 13， FGF21 减少了肝脏脂肪变态的 状况、降低了呼吸熵（RQ）和增加了粪便脂肪含量，这些结果意示着机体的能量

22、主要源于 脂肪的氧化而非碳水化合物的分解产生 32。 FGF21 给药后显著增加了肝脏中SCD1 基因的表达上调，其中 SCD1 基因缺失会小鼠是瘦的且减轻了肝脏中甘油三酯的水平 39；在白色 脂肪组织中（WAT ）, FGF21会诱导PGCa和UCP1的上调，这些因子在机体的能量代谢 过程中都扮演者重要的角色 40。此外， FGF21 处理的动物中显示出轻微的多食现象，这也 可能是机体增加其能量消耗的一个重要的反馈作用 32。Xu 等人还发现 41，在 DIO 的小鼠中， FGF21 具有潜在的抗肥胖的作用。 FGF21 表现 出剂量依赖性地降低血糖、胰岛素、胆固醇、甘油三酯、NEFA、3羟

23、丁酸和瘦素的水平，降低的 NEFA 和酮体会进一步增加机体的生酮作用和脂解反应，而在人体内，研究发现 FGF21 与酮体仅有微弱的相关性 21。肝脏切片染色结果和生化分析结果显示，FGF21 作用于 DIO 小鼠中能够显著降低肝脏和肌肉的甘油三酯和血清 ALT/AST 水平41，而 FGF21 作 用后却不会进一步的增加由高脂饮食诱导的脂肪酸氧化相关基因的表达，降低了细胞核SREBP1C及其靶基因的表达。FGF21作用两天后显著增加了机体的耗氧量、CO2产量、能量消耗和机体活动系数， DIO 引起的啮齿类动物中，其机体活动的减少一半原因可能是由 于体重增加的缘故 41。此外， 棕色脂肪中 UC

24、P1 和 UCP2 水平的增加提示这非运动性的激活 体温，也可能对能量的消耗起到作用 41。与早期的研究不同 32， FGF21 作用 DIO 小鼠后 并不会引起呼吸熵的改变，而在此研究中， FGF21 作用与 ob/ob 小鼠 7 天后， 肝脏葡糖糖输 出减少，心脏葡萄糖摄取增加 42。 FGF21 作用于 DIO 小鼠中，提高了肝脏、脂肪组织、骨 骼肌中胰岛素的敏感性 41，作用在骨骼肌和心脏中的有益的效应可能与3-klotho 在这些组织中的低表达有间接的关系。在PPAR基因敲除小鼠中，FGF21可以部分的逆转高酮血症和高甘油三酯血症13;在血脂异常的恒河猴中， FGF21 与贝特类药物

25、一样都具有降低低密度脂蛋白胆固醇、增加高 密度脂蛋白胆固醇和改善胰岛素敏感性的效应37,43;此外，在啮齿类动物中也发现，PPAR激动剂与 FGF21 一样具有抵抗饮食诱导的肥胖和提高胰岛素敏感性的作用32,44。因此，FGF21在肝脏中作为PPARx直接作用的基因，可能与贝特类药物一样具有类似的治疗作用。在ob/+和ob/ob小鼠高胰岛素葡萄糖钳夹实验中的研究发现，FGF21慢性或者急性给药后具有明显的改善胰岛素敏感性的作用42。急性给与FGF21作用在ob/+小鼠后减少了肝脏葡萄糖的产生、增加了肝糖原的累积、减少了胰高血糖素和增加了葡萄糖清除率的效应42而长期慢性给与 FGF21 作用于

26、ob/ob 小鼠后减少了空腹葡萄糖、 胰岛素和 NEFA 的水平 42 在ob/+和ob/ob小鼠中，急性或者慢性给与FGF21后胰岛素敏感性改善的效应大部分原因可认为是 FGF21 作用在肝脏中，而对骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖的摄取并没有产生改变，42同时，在葡萄糖钳夹实验中 FGF21 作用在 ob/ob 小鼠中还会引起肝脏内 Akt 的磷酸化 在 db/db 小鼠中，慢性给与 FGF21 治疗 8 周后其饱腹葡萄糖的水平会恢复至正常水平 与此同时，胰腺组织中胰岛细胞的数量和3胰岛细胞的比例将会增加。FGF21能够改善糖尿病动物中胰岛 3细胞的存活率和功能，而不会导致胰岛细胞的增殖。在动物水

27、平上，FGF21 对 3细胞的保护作用有两种假设：一种是 FGF21 降低了机体的血糖和甘油三酯水平 从而反过来减少 3细胞的糖毒性作用，另一种假设为 FGF21 直接通过 Akt 通路减少 3细胞 的凋亡作用。二型糖尿病病人胰岛 3细胞功能丢失与其细胞加速凋亡有密切的关系 45，因 此，用于保护 3细胞存活的方法对于二型糖尿病的治疗是具有巨大的有利价值。(二) FGF21 在相关疾病中的临床表现及其生理特性 人体循环水平的 FGF21 主要来源于肝脏、脂肪组织、骨骼肌和胸腺，然而，各组织对 血清 FGF21 水平的影响还未知 46-48 。 FGF21 在正常人群中的水平在不同的研究中的结果

28、有 所差异，其中一份 50 个正常人群的结果显示空腹血清中 FGF21 的平均浓度为 468( 295-520 ) pg/ml 49 ；然而，另外一份来自于社区男女的研究结果显示人体中FGF21 的平均水平为 225(126-370) pg/ml。另一方面，血清中 FGF21的浓度在24小时内显示出约 6-12倍不同的振 荡模式，大约平均每 2.5 小时振荡一次，但无昼夜节律的变化，提示着 FGF21 呈脉动式的 方式进入全身循环系统 50；然而，最近的研究又显示， FGF21 在肥胖和瘦的人群中均存在 昼夜节律现象 51-53，并且认为这种变化方式由游离脂肪酸所导致 53。最后， FGF21

29、 在 7 天 禁食的健康人群中显著升高，这与长时禁食的动物中所导致的FGF21 的浓度升高的结果一致51。1. FGF21 与糖尿病的临床研究最近的成年人的社区调查研究显示， FGF21 在人体循环浓度的升高与异常的葡萄糖代 谢和胰岛素抵抗有关 49。在这种情况下， FGF21 的浓度在葡萄糖耐受受损和二型糖尿病 (DM2 )等胰岛素抵抗患者中显著上升 47,54-57，但是在一型糖尿病和成人隐匿性自身免疫糖 尿病( LADA )患者中却显著降低 58。在人体内， FGF21 可以作为一种 DM2 患者独立的预 测风险因子，且 FGF21 的升高独立于 DM2 的病患时间 59。此外， FGF

30、21 与胰岛素抵抗的 相关标记蛋白独立相关，与多囊卵巢综合征和妊娠糖尿病患者的脂蛋白也高度相关60,61 。在二型糖尿病患者中， FGF21 与肌肉组织中胰岛素的敏感性呈负相关的关系，同时也 与肝脏胰岛素敏感性指数、空腹血清葡萄糖、口服葡萄糖耐受实验中的2h 血糖值、糖化血 红蛋白 A1c 存在密切的关系。这些结果说明， FGF21 与肝脏及全身性的胰岛素抵抗密切相 关54,55,59,62 。此外，胰岛素刺激能显著上调 FGF21 在人体骨骼肌中的表达，提示 FGF21 可 能是一种胰岛素调节的肌肉细胞因子 48。到目前为止， FGF21 对胰岛素的具体调节作用机制还未知。前期研究结果显示，

31、在正 常人群中采用人工的方法造成高胰岛素血症也会上调其机体内FGF21 的水平 63。然而，也有报道显示 FGF21 在低胰岛素血症的状态下会有所升高 64，这些结果的差异性可能与机体 胰岛素完全缺失引起的 FFAs 的升高所导致的 FGF21 的分泌有关 63。因此，我们认为，机 体 FGF21 与胰岛素有关并受到多种共同因素的影响， 包括肥胖、 内生循环 FFAs 和胰岛素水 平以及胰岛素抵抗性等。FGF21 可以直接促进骨骼肌中葡萄糖的摄取， 维护机体葡糖糖代谢平衡 62。另一方面， 有相关的报告显示， FGF21 能够抑制脂肪细胞中的脂质分解。这说明提示着 FGF21 具有抗 脂解的效

32、应，可能为其提高人体胰岛素敏感性的机制之一 65。研究显示 56， FGF21 与糖尿病患者中存在的慢性并发症有一定的相关性，实际上，血 清 FGF21 的水平与 DM2 患者中尿蛋白的排泄独立相关，提示着循环水平的 FGF21 可能与 糖尿病肾病有关。此外，在糖尿病伴有动脉硬化斑块的患者血清FGF21 的水平显著高于那些没有硬化斑块的糖尿病患者 57。1 Insulin resistancsf InsulinBmBrtivTty在糖尿病患者的治疗中，罗格列酮或者吡格列酮以及艾塞那肽用于正在使用二甲双胍的 DM2患者的治疗66,67，同时还包括新发的 DM2患者中使用米格列太和短期的持续的胰岛

33、素 皮下灌注治疗后68,69，血清循环水平的FGF21浓度显著下降，提示着 FGF21的下调与胰岛 素敏感性的改善有关。基于上述的观察结果我们得出：FGF21作为一种新型的荷尔蒙因子，在DM2患者中与胰岛素抵抗状态和其并发症中有着重要的作用，可能作为一种代偿机制用 于提高人体胰岛素敏感性，如图四所示。ites 祐归朮 states-rnobeww1>皓 2 dubelnr Pdicysiic cvaqr 呼nt cm nt-Meca£<Mc sindrome图4:人体中FGF21作为胰岛素抵抗的代偿反应因子与机体胰岛素抵抗状态的假设图2. FGF21与肥胖的临床研究近期的

34、研究报告显示，人体FGF21基因表达受到空腹和饱腹的信号的调节，提示着人体内FGF21的升高与机体营养危机有关，包括饥饿和过饱的状态70。不论在儿童还是成人中，血清FGF21的水平在肥胖患者中都显著升高，提示着 FGF21与机体脂肪含量有着 紧密的联系47,71-73。与正常腰围的儿童相比，血清FGF21水平在肥胖儿童中显著升高，同时，血清中FGF21与FFA水平还具有显著的相关性71。与前期报道的结果一致，FFA被认为是FGF21分泌的重要的生理刺激物63。尽管有大量的研究指出，在儿童群体，FGF21与机体指数（BMI ）和WAT中的指示因子如瘦素等显著相关71，然而，在成人中的研究结果却不

35、如此：高水平的FGF21与高肝脏脂肪、TG、胰岛素、稳态评估指数（HOMA ）、OGTT血糖曲线下区域面积以及较低的高密 度脂蛋白胆固醇紧密相关，与整体脂肪含量相关性较低74。因此，FGF21可以作为一种独立的标记因子用于评估肥胖患者的代谢紊乱状况M，74,75】。此外，前期相关的报道表明，血清FGF21水平在NAFLD患者中显著升高，且与肝内甘油三酯水平呈正相关，提示着FGF21可以作为脂肪肝的独立的预测因子之一，76-78】。人体中FGF21是否与体重减少有关还是一个有争议的结果：一方面在短期内（3周）摄入低卡路里食物（VLCD ）导致的体重减少会显著增加FGF21水平47，这个结果与小鼠

36、动物体内的结果一致，在禁食状态下，通过激活PPAa上调FGF21的水平13,47，提示着在肥胖患者中VLCD引起的体重减少所导致的 FGF21上调可能与改善机体的胰岛素敏感性有关 47。然而，另一方面有研究报道，在30名肥胖患者中，通过低卡路里饮食或者锻炼的方式经历6个月减肥运动所导致大概5kg的体重减少的人群中，机体FGF21的水平并没有太大的变化79。另外，23名非糖尿病轻微肥胖的病人在接受减肥手术所导致的体重减少的过程 中并不会影响血清中 FGF21的水平80。相反，与正常体重的健康妇女相比，血浆FGF21的浓度在神经性厌食（AN ）患者中显著降低。此外，不论是正常对照妇女还是AN患者，FGF21与血清中瘦素、脂连素和胰岛素都显著相关，在饥饿恢复后的两个月时FGF21水平又显著减少81。因此，不论在肥胖患 者或较低体重的人群中，进一步的关于机体 FGF21 循环水平的临床研究应与体重的变化联