替扎尼定联合阿米替林预防慢性紧张性头痛

1、替扎尼定联合阿米替林预防慢性紧张性头痛：疗效和对生活质量影响的评价Combination of tizanidine and amitriptyline in the prophylaxis of chronic tension-type headache: evaluation of efficacy and impact on quality of lifeBettucci D, Testa L, Calzoni S, Mantegazza P, Viana M, Monaco F.摘要：慢性紧张性头痛（Chronic tension type headache，CTTH）严重地影响了患者

2、的生活质量（Quality Of Life，QOL）。我们为了比较两个不同的预防用药物，开展了一个患有CTTH的18例病人的非盲、随机临床试验（open-label randomized clinical trial）：第一组病人给予阿米替林（amitriptyline）20mg/天，持续时间3个月；第二组病人同样给予阿米替林，但治疗前3周加用替扎尼定（tizanidine）（4mg/天）。我们猜想联合治疗（阿米替林和替扎尼定）可能在治疗的早期阶段就会改善患者生活质量。实际上，大家都知道，在治疗的第一阶段，阿米替林对头痛的预防治疗效果以及它的不良影响有23周的延迟，然后才持续起作用。我们对随后

3、的结果进行了评估,包括：频率、疼痛程度、头痛持续时间，以及用于头痛相关生活质量测量方面的头痛影响试验（Headache Impact Test，HIT）评分。治疗的第一个月患者头痛明显减轻，联合治疗较单用阿米替林在频率（52.3% vs. 40.7%）、程度（59.51% vs. 20.39%）和持续时间（53.17% vs. 36.16%）方面更为有效。这个趋势通过HIT得到验证。我们的数据提示，对于改善头痛以及相关的生活质量，替扎尼定联合阿米替林较单用阿米替林起效更快。关键词：慢性紧张性头痛 替扎尼定 阿米替林 生活质量 预防Abstract Chronic tension type he

4、adache (CTTH) has a strong impact on the Quality Of Life (QOL). We carried out an open-label randomized clinical trial on 18 patients with CTTH in order to compare two different regimens of pharmacological prophylaxis: the first provided for the use of amitriptyline 20 mg/d during 3 months, while in

5、 the second we combined amitriptyline with tizanidine (4 mg/d) in the first 3 weeks of treatment. Our hypothesis is that the combination therapy may guarantee an improvement of QOL even in the early stages of treatment. In fact, its as well-known, there is a delay of 23 weeks in the prophylactic eff

6、ect of amitriptyline, with a consequent persistence, in the first phases of therapy, of the headache and its negative impact. We assessed the following outcome measures: frequency, pain intensity, duration of headache and the Headache Impact Test (HIT) score, used as headache-related QOL measure. Th

7、e combination therapy was effective since the first month of treatment, with a significant reduction of the headache, greater than one obtained with amitriptyline alone, in terms of frequency (-52,3% vs. -40,7%), intensity (-59,51% vs. -20,39%) and duration (-53,17% vs. -36,16%). This trend was conf

8、irmed by the HIT. Our data suggest that the combination of tizanidine with amitriptyline is faster than the amitriptyline alone in providing an improvement in the headache pattern and correlated QOL.Keywords Chronic tension-type headache Tizanidine Amitriptyline Quality of life Prophylaxis介绍众所周知，慢性头

9、痛中的紧张性头痛是最流行的一种病1，对生活质量（Quality Of Life，QOL）和社会经济成本影响较大2。目前，最高级别证据证明，阿米替林是慢性紧张性头痛（Chronic tension type headache，CTTH）预防治疗的首选用药3。众所周知，CTTH预防治疗中，阿米替林用药后需要观察23周才能观察到疗效，在治疗第一阶段头痛仍然持续并对病人身心健康有负面影响。在这方面，我们需要更快的药物治疗。虽然目前证据没有证明替扎尼定在单独治疗方面的用处，但众多临床试验已经显示，它是一个治疗慢性头痛的、有希望的预防用药增效剂3，4。替扎尼定是一种2激动剂，可以抑制脑干（如蓝斑）和脊髓的

10、去甲肾上腺素释放和作用。它是一种中枢性肌松剂，但也有抗疼痛作用，这与内源性阿片样物质系统无关，而是由2肾上腺素受体介导的中枢性作用，很少与5-HT、多巴胺和GABA受体有相互作用4。替扎尼定用于头痛预防没有确定的剂量。临床试验中的使用剂量在224mg/天之间，时间212周不等57。不像阿米替林，替扎尼定无论是在抗痉挛还是在头痛的预防方面都没有临床疗效的潜伏期4。我们为了评估联合替扎尼定和阿米替林预防治疗CTTH第一周中对QOL的影响和作用，实施了一个开放性临床试验。我们试验的目的是为了确定替扎尼定/阿米替林联合用药是否像期待的那样比阿米替林单独用药起效更快，同时可以减少头痛和因此而改善头痛相关

11、QOL。病人和方法根据国际头痛协会标准，诊断为CTTH的所有病人（n27）均进行了初步评估。排除偏头痛（IHC标准）和CTTH都有的病人。在最初观察的一个月期间，病人记录每日头痛的基础数据，观察一个月后，有18例病人参加了试验（5例男性，13例女性，评价年龄35.2±11岁）。所有病人经过常规神经学检查和实验室检查。他们没有显示任何其它健康问题，或者药物运用禁忌问题。在招募病人的时候已用Zung检查排除了有抑郁症状的病人。允许用简单的止痛药治疗无效的病人参加试验，但是排除了滥用止痛药（IHC标准）的病人8。对症治疗药物为扑热息痛和非甾体类抗炎药，观察期间平均失败治疗天数是11.15&

12、#177;3.49天/月。处于磨合期（run-in）的病人通过在线随机数字产生器（）被随机分配到两组中，每组9例病人。第一组（A组，2例男性，7例女性，平均年龄34.5±12.2岁）用阿米替林（20mg/天）3个月，第二组（B组，3例男性，6例女性，平均年龄36±9.8岁）用阿米替林（20mg/天）3个月并在治疗的前21天联合使用替扎尼定（4mg/天）。用病人写的每4周的标准头痛日记，我们选择了以下检测结果：每月头痛天数、疼痛强度分值（1：轻微头痛，容易忽略；2：中度头痛，可以忍受；3：非常疼痛，不能忍受）和头痛持续的小时数。每月用HIT6问卷评价头痛相关QOL9。在两组中

13、，用治疗前（T0期基线）和2个治疗期（14周T1期和912周T2期）的每4个月的标准头痛日记的数据来评价每月头痛频率、强度、平均头痛持续时间和HIT评分。对于每个治疗组，我们用平均基线值分析了T1、T2减少的平均百分数。然后，我们比较了两组的结果。统计学分析用2检验，p<0.05认为有显著差异。结果18例病人完成了试验。联合治疗（B组：替扎尼定阿米替林）有效，治疗的第一个月在头痛持续时间、强度、频率方面的症状均有明显减轻（>50）。减轻程度较阿米替林单独治疗组（A组）更为显著。治疗的前4周，我们记录了头痛的改善率（表1和表2）：频率B组-53.3% vs. A组40.7%（p<

14、;0.05）；强度-59.51% vs. 20.39%（p<0.02）；持续时间-53.17% vs. 36.16%（p<0.05）。可是，90天治疗周期结束后，两组情况没有明显差别（频率：B组-57.71 vs. A组-60.04%；强度：-30.05% vs. 23.81%；持续时间：-56.55% vs. 37.55%；所有结果p>0.05）。表1：单独用阿米替林预防治疗结果A组：阿米替林平均头痛，天数/4周±SD平均头痛，强度±SD平均持续时间，小时±SDHIT，6±SDT020.32±3.431.68±0.

15、196.95±3.0561.26±2.46T112.05±3.591.34±0.264.44±2.2553.37±2.57T28.12±3.631.28±0.514.34±2.3647.71±15.28平均改善（T0T1）-40.70%-20.39%-36.16%-12.88%平均改善（T0T2）-60.04%-23.81%-37.55%-22.11%改善趋势通过HIT评分得到确认，HIT评分是头痛对QOL影响的一个指针（T1阶段：-18.56% vs. 12.88%，p<0.05；第3个

16、月：-23.20 vs. 22.11，p>0.05）。A组3例病人（33.3%）和B组4例病人（44.4%）均报告有轻到中度的不良反应，如嗜睡（A组：22.2%，n2；B组：33.3%，n3），乏力（A组：11.1%，n1；B组：22.2%，n2），口干（A组：2例，22.2%）和头昏（B组：1例，11.1%）。表2：阿米替林联合替扎尼定的结果B组：阿米替林替扎尼定平均头痛，天数/4周±SD平均头痛，强度±SD平均持续时间，小时±SDHIT，6±SDT021.80±4.761.83±0.288.05±2.7962.50

17、±3.41T110.40±5.891.29±0.373.77±2.0050.90±3.54T29.22±7.001.28±0.513.49±2.4748.00±6.32平均改善（T0T1）-52.30%-59.51%-53.17%-18.56%平均改善（T0T2）-57.71%-30.05%-56.65%-23.20%讨论虽然我们的数据是从小组病人获得的，但这提示了治疗第一阶段阿米替林加用替扎尼定较单独使用阿米替林能够使头痛获得更快的改善。与预期的一样，联合治疗有更快的疗效，立即对头痛相关生活质量产生了影

18、响。而且，阿米替林加用替扎尼定有很好的耐受性。我们认为，与CTTH相关的高频率和明显伤残提示预防治疗的必要性，这不仅是有效的，而且通过预防治疗有可能使从治疗的第一天开始就能很快恢复到满意的QOL。这个前导试验提示，阿米替林联合替扎尼定是一种有希望的预防治疗CTTH的方法。为了获得更确切的证据，需要更大的双盲随机对照试验。参考文献1. Millea PJ (2002) Tension-type headache: a review. Am Fam Physician 66Suppl 5:7978042. Rasmussen BK, Jenesen R, Olesen J (1992) Impac

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20、 spasm and tone have a role? CNS Drugs 17Suppl 6:3733815. Saper JR, Lake AE, Cantrell DT, Winner PK, White JR (2002) Chronic daily headache prophylaxis with tizanidine: a double-blind, placebo controlled, multicenter outcome study. Headache 42:4704826. Fogelhom R, Murros K (1992) Tizanidine in chronic tension-type headache: a placebo-controlled double-blind cross-over study.