乙型肝炎联合治疗ppt课件

1、HBeAg阳性患者一线治疗新探求阳性患者一线治疗新探求派罗欣与核苷派罗欣与核苷(酸酸)类似物结合治疗类似物结合治疗耐久免疫控制是迈向理想治疗目的的关键耐久免疫控制是迈向理想治疗目的的关键14HBsAg去除去除治疗期间治疗期间耐久耐久免疫控制免疫控制*HBsAg 下降下降HBV DNA 抑制抑制*治疗终了后 HBeAg阳性患者耐久的HBeAg 血清学转换 减少减少HCC & 肝硬化肝硬化;改善生存改善生存1. Perrillo et al. Hepatology 2019; 2. EASL guidelines 2021; 3. van Zonneveld et al. Hepatolo

2、gy 2019; 4. Marcellin et al. APASL 2019HBeAg阳性患者：耐久阳性患者：耐久HBeAg血清学转换与血清学转换与良好的预后亲密相关良好的预后亲密相关Niederau et al. New Engl J Med 2019治疗开场后时间治疗开场后时间(年年)存活患者存活患者7234561P=0.0181.00.80.60.40.20未获得未获得HBeAg血清学转换的患者血清学转换的患者获得获得HBeAg血清学转换的患者血清学转换的患者HBeAg阳性患者：耐久阳性患者：耐久HBeAg血清学转换血清学转换带来带来HBsAg去除去除van Zonneveld et

3、al. Hepatology 2019治疗开场后时间(年)HBsAg去除的患00.80.60.40.20获得HBeAg血清学转换的患者未获得HBeAg血清学转换的患者长期随访期间，HBsAg去除率继续升高“对于HBeAg阳性患者，耐久的HBeAg转换是称心的终点，由于它与疾病进展改善相关(A1).EASL指南指南(J Hepatol 2021)“HBeAg阳性患者.治疗终点是HBeAg/抗-HBe血清学转换 .AASLD指南指南(2021)国际权威指南引荐国际权威指南引荐HBeAg阳性患者治疗终点是阳性患者治疗终点是耐久的耐久的HBeAg血清学转换血清学转换数据源于不

4、同的研讨数据源于不同的研讨, ,非直接对照非直接对照30.0%1.姚光弼,等.肝脏,2019,12:81-87；2.Mao YM, et al. APASL 2021.FP 098；3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2021；4.Jia JD, et al. J Hepatology.2019: 46(Suppl 1):S189.56/20434/8027.5%29.0%27.0%0%10%20%30%40%拉米夫定拉米夫定5 5年年1 1阿德福韦酯阿德福韦酯5 5年年2 2恩替卡韦恩替卡韦3 3年年3 3替比夫定替比夫定2 2年年4 4HBeAg血清学转换率血清学转换率(%)核苷核苷(酸酸)类

5、似物类似物HBeAg血清学转换不耐久血清学转换不耐久 患者经患者经NAs(包括包括LAM、ADV、ETV 和和 TDF)治疗诱发治疗诱发HBeAg血清学转换后，应对并不耐久血清学转换后，应对并不耐久LAM: 拉米夫定; ADV: 阿德福韦; ETV: 恩替卡韦; TDF: 替诺福韦HBeAg血清学转换46/132继续应对*率13/13235%10%HBeAg血清学转换后*继续应对：HBeAg阴性，HBV DNA10000拷贝/mLJurrien G.P,et al.Gastroenterology.2019.03.059核苷核苷(酸酸)类似物长期治疗不可防止出现耐药类似物长期治疗不可防止出现耐

6、药导致疗效丧失导致疗效丧失随机双盲对照时间 (月)Liaw et al, NEJM 2019野生型野生型 (n=221)YMDD变异变异 (n=209) (49%)0510152025061218243036抚慰剂抚慰剂 (n=214)YMDD变异变异 野生型野生型抚慰剂抚慰剂5%11%18%疾病进展的患者比例%出现疾病进展出现疾病进展*的患者比例的患者比例*定义为出现CP评分上升=2，肝细胞肝癌，自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全，静脉曲张出血PegIFN- 与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝的比较PegIFN-核苷(酸)类似物优点HBe和HBs血清转换率较高抗病毒效果较强无耐药良好的耐受性疗程确切

7、口服给药缺点中等的抗病毒效果疗程不确切耐受性差耐药风险皮下注射HBe和HBs血清转换率较低 EASL.J Hepatol 2021;50:227242. EASL指南对于长效干扰素和核苷指南对于长效干扰素和核苷(酸酸)类似物类似物优缺陷的评价优缺陷的评价核苷核苷(酸酸)类似物类似物100%0%HBV DNAThAPC淋巴细胞淋巴细胞B细胞细胞NKCTL免疫控制直接抗病毒诱导期诱导期检测低限继续期继续期去除感染肝细胞去除感染肝细胞抑制病毒复制抑制病毒复制派罗欣与核苷派罗欣与核苷(酸酸)类似物作用机制不同，类似物作用机制不同，结合治疗能否实现更好的耐久免疫控制？结合治疗能否实现更好的耐久免疫控制？

8、与与ADV单药治疗相比，单药治疗相比，派罗欣结合派罗欣结合ADV治疗更显著提高治疗更显著提高HBeAg转换率转换率Ma W，et al. 2021 AASLD P400派罗欣+阿德福韦(N=35)阿德福韦(N=40)010203040506070治疗到48周随访48周(至96周)6/4016/3518/357/4051.417.545.715.0P0.05P0.05HBeAg转换患者比率转换患者比率(%)与与ADV单药治疗相比，单药治疗相比，派罗欣结合派罗欣结合ADV治疗更强效抑制治疗更强效抑制HBV NDA派罗欣+阿德福韦(N=35)阿德福韦(N=40)0204060801009/4022/

9、3528/35 21/4080.052.562.922.5HBV DNA自基线下降3log10的患者Ma W，et al. 2021 AASLD P400P0.05治疗到48周随访48周(至96周)99% 72% Karston Wursthorn, Hepatology 2019,44:675-684; Marc Ltgehetmann, antiviral therapy 2019,13: 57-6617%患者出现HBsAg血清学转换聚乙二醇干扰素结合聚乙二醇干扰素结合ADV治疗治疗48周提高周提高HBsAg血血清学转换率并显著降低清学转换率并显著降低cccDNA程度程度0 00.20.2

10、0.40.40.60.60.80.81 11.21.2copies/cellcopies/cell0 02 24 46 68 810101212141416161818ug/mlug/mlcccDNAcccDNAHBsAgHBsAgcccDNAcccDNA1.051.050.0040.004HBsAgHBsAg16.116.14.54.5基线基线48w48w派罗欣结合派罗欣结合ADV治疗中患者治疗中患者HBsAg继续下降继续下降且与且与HBeAg血清转换相关血清转换相关HBeAg血清学转换 (n=11)HBeAg 继续 (n=19)与HBeAg继续者相比，HBeAg血清学转换的患者0-24周H

11、BsAg下降更显著-1.4 logHBsAg vs (-0.48 logHBsAg; p=0.02 HBeAg阳性患者Takkenberg , et al. AASLD 20210.01.02.03.04.05.0平均平均 log HBsAg (IU/mL)01224364872时间周时间周Zhen-Huan,et al.APASL oral FP09148周周96周周0102030405060708068%74%44%50%P=0.106P=0.115HBeAg转换率%派罗欣派罗欣+ADV派罗欣派罗欣+LAM派罗欣结合派罗欣结合ADV/LAM治疗治疗HBeAg阳性患者阳性患者延伸至延伸至96

12、周进一步提高周进一步提高HBeAg血清转换率血清转换率10/2313/1912/2414/19Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091P=0.2548周周96周周1/23051015202530354026%32%4%13%3/245/196/19P=0.038HBsAg去除率%派罗欣派罗欣+ADV派罗欣派罗欣+LAM派罗欣结合派罗欣结合ADV/LAM治疗治疗HBeAg阳性患者阳性患者延伸至延伸至96周可进一步提高周可进一步提高HBsAg去除率去除率Zhen-Huan,et al.APASL oral FP0911/230510152025303521%26%4%8%2

13、/244/195/19P=0.09P=0.111HBsAg转换率%48周周96周周派罗欣派罗欣+ADV派罗欣派罗欣+LAM派罗欣结合派罗欣结合ADV/LAM治疗治疗HBeAg阳性患者阳性患者延伸至延伸至96周可进一步提高周可进一步提高HBsAg血清转换率血清转换率派罗欣治疗终了后派罗欣治疗终了后HBeAg血清转换率高而耐久血清转换率高而耐久01020304027%50EOTN=72派罗欣有限疗程治疗终了末至治疗终了后派罗欣有限疗程治疗终了末至治疗终了后1年的年的HBeAg血清学转换率继续升高血清学转换率继续升高Lau et al. New Engl J Med 2019; Lau et al.

14、 EASL 201932%N=8742%*N=73*来自一项长期察看性随访研讨的1年结果(N=73/172)HBeAg 血清学转换的患者比例血清学转换的患者比例治疗终了后治疗终了后6个月个月治疗终了后治疗终了后1年年派罗欣结合派罗欣结合ADV治疗停药后治疗停药后HBsAg消逝率消逝率稳步递增稳步递增B Takkenberg et al. EASL 2021 abstract 150%5%10%15%20%25%HBsAg消逝%15%17%22%13%17%17%HBsAg转换%治疗48周停药24周停药72周27%18%1%患者耐药发生率 (%)0102030LAMLAM +派罗欣派罗欣4%La

15、u et al.NEJM 2019LAMLAM +派罗欣派罗欣Marcellin et al.NEJM 200440派罗欣结合治疗降低核苷派罗欣结合治疗降低核苷(酸酸)类似物耐药风险类似物耐药风险P0.001P0.001万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2019年更新).中华传染病杂志,2019;28(4):193-203.派罗欣结合核苷派罗欣结合核苷(酸酸)类似物治疗平安性已获证明类似物治疗平安性已获证明临床证据证明：相比派罗欣单药治疗，派罗欣结临床证据证明：相比派罗欣单药治疗，派罗欣结合核苷合核苷(酸酸)类似物，副作用未见明显添加；类似物，副作用未见明显添加；引荐思索派罗欣结合拉

16、米夫定、阿德引荐思索派罗欣结合拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等核苷福韦及恩替卡韦等核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗*。*替比夫定结合聚乙二醇干扰素的临床实验因不良替比夫定结合聚乙二醇干扰素的临床实验因不良事件中止事件中止Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091;Lau KK,et al.NEJM.2019万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2019年更新).中华传染病杂志,2019;28(4):193-203.派罗欣结合核苷派罗欣结合核苷( (酸酸) )类似物治疗停药指征类似物治疗停药指征1.Zhen-Huan,et al.APASL oral FP091l现有派

17、罗欣结合拉米夫定和阿德福韦治疗的临床研讨疗现有派罗欣结合拉米夫定和阿德福韦治疗的临床研讨疗程最长为两年程最长为两年l 可根据患者可根据患者HBeAg或或HBsAg程度的动态变化，决议是程度的动态变化，决议是继续结合治疗，还是改用某一种单药继续治疗继续结合治疗，还是改用某一种单药继续治疗l假设假设HBV DNA下降至检测程度以下，且下降至检测程度以下，且HBeAg出现血出现血清转换或清转换或HBsAg定量接近消逝，那么可以思索停用核定量接近消逝，那么可以思索停用核苷酸类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年苷酸类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年l假设假设HBV DNA下降至检测程度以下，但下降至检测程度以

18、下，但HBeAg或或HBsAg程度下降不明显，那么可思索停用聚乙二醇干程度下降不明显，那么可思索停用聚乙二醇干扰素继续核苷酸类似物长期治疗扰素继续核苷酸类似物长期治疗不确定的疗程不确定的疗程耐久的免疫控制耐久的免疫控制4896周周0周周PEG-IFNNA结合治疗结合治疗开场治疗开场治疗治疗终了治疗终了开场治疗开场治疗核苷核苷(酸酸)类似物类似物1. Perrillo et al. Hepatology 2019; 2.PEGSYS PI; 3. Lok. J Hepatol 2021派罗欣结合治疗有限疗程防止派罗欣结合治疗有限疗程防止NA长期长期甚至终身治疗甚至终身治疗核苷(酸)类似物降低HBV-DNA派罗欣HBeAg耐久血清学转换HBsAg血清学转换更强降低HBV DNA更高HBeAg耐久血清学转换更高HBsAg血清学转换减少耐药更高的耐久免疫控制降低肝硬化及肝癌发生Ma W,et AASLD.2021.Zhen-Huan Cao,et al.APASL.2019.Lau GKK,et al. N Engl J Med.2019;352(26):2682-2695.Marcellin,et al. N Engl J Med.2019;351(12):1206-121