糖尿病心肌病的研究进展

1、新医学2010年3月第4l卷第3期糖尿病心肌病的研究进展中山大学附属第三医院心血管内科(510630周彬钱孝贤1综述摘要】糖尿痛心肌病(DcM是排除了高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他已知疾病所致的心肌损伤后诊断的一类独立的特异性心肌痛,是糖尿病的主要并发症之一,临床表现为心脏舒张和(或收缩功能障碍,可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。目前认为,心肌细胞代谢障碍、支配心肌的微小血管和自主神经功能紊乱、胰岛素抵抗及细胞因子等都参与了DCM的发生、发展。该病迄今尚无特异的诊断方法。细胞移植及基因治疗等将为DCM的防治开辟新的途径。该文就DCM的发病机制及诊疗进展予以综述。关键词糖尿病心

2、肌病;发病机制;病理研究;诊断;防治进展l引言1972年Rubler等观察了4例成年糖尿病患者在无明显的冠状动脉及瓣膜病变、先天性心脏病、高血压及酗酒的情况下,罹患充血性心力衰竭和心律失常,考虑存在一种特异心肌病。1974年Ham-by等首次提出糖尿病心肌病(Diabetic cardiomy叩一athy,DCM的概念,指由糖尿病引起心脏微血管病变、心肌代谢紊乱和心肌纤维化等所致的心肌广泛结构异常,最终引起左心室肥厚、舒张期和(或收缩期功能障碍的一种疾病状态。迄今的证据表明,部分糖尿病患者出现的心力衰竭由DCM 所致。本文就其发病机制及诊疗进展综述如下。2DCM的发病机制2.1心肌细胞代谢障碍

3、2.2心肌微血管病变微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚,是DCM微血管病变的典型改变。已有证据显示:高血糖毒性、氧化应激及血液流变学改变等,新医学2010年3月第41卷第3期都可能与DcM微血管病变的发生发展有关,引起血管结构和功能异常,导致心肌细胞损伤,最终发展为DCMo。2.3心脏自主神经病变在糖尿病患者中,约20%发生心脏自主神经病变。其发生可能与神经内膜微血管及神经纤维脱髓鞘病变有关。心脏自主神经病变导致自主神经调节障碍和心肌功能障碍。2.4胰岛素抵抗胰岛素抵抗与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病、糖尿病密切相关。研究显示,空腹血浆胰岛素水平是左心室体积最强的独立预测因子

4、。2型糖尿病不合并高血压的患者口服胰岛素增敏剂罗格列酮,可以改善左心肥厚及舒张功能。而更新的大型研究显示,胰岛素抵抗虽与DCM有关但不是独立危险因素。因此,胰岛素抵抗在DcM 中的作用有待深入研究一J。3DCM的病理研究糖尿病患者心脏的微观和超微结构的改变有以下几种:心肌壁内小血管过碘酸-雪夫(Periodic acid schifr reaction,PAS反应阳性物质的沉积;PAs反应阳性物质对酸性黏多糖无反应;微血管周围及间质纤维化,小动脉中膜细胞数增多;心脏可出现微动脉瘤。上述4点可认为是DCM的特征性微血管病变。4诊断DcM的诊断尚缺乏统一的标准和敏感的手段。4.1临床特点主要包括:

5、一般多见于病程5年以上的中、重度糖尿病女性患者;早期可无临床症状和体征,逐渐出现限制性心肌病时的心功能改变,以全身倦怠为初始症状,同时或随后出现劳力性呼吸困难、水肿、颈静脉怒张等心力衰竭症状;无冠心病和高血压的临床表现。4.2心电图表现心电图可正常,也可呈多种心律失常,有时STT段改变是唯一的变化。4.3超声心动描记术超声检查是发现和诊断早期DCM的重要手段之一。左心房增大、左心室舒张功能降低是DCM 的早期表现。而心肌局限性回声增强、增粗呈斑点状反射,左心室壁增厚,运动幅度降低,左心室扩大,左心室舒张和收缩功能同时受损,则是中后期表现。但冠状动脉造影为阴性者,还要除外其他器质性心脏病,方可诊

6、断为DCM。4.4组织多普勒成像传统的超声对心力衰竭的预测率只有50%左右,组织多普勒成像用高速低振幅的滤器检测心肌,判定心肌组织的速度,有助于发现早期、微小的心室功能障碍【8o。DcM时主要表现为室间隔后部和侧壁心肌收缩期峰速度及舒张早期速度减低,左心室不同节段收缩不同步,等容舒张时间延长,左心室壁僵硬度增加。4.5其他新技术的应用定量组织速度成像、心肌背向散射积分、三维超声及单光子发射计算机体层显影等诊断方法也可有助于DcM的诊断。5DCM及并发心力衰竭的防治DcM患者往往合并多种危险因素,其形成机制复杂。积极预防和治疗DCM可有效降低糖尿病心血管并发症的病死率。5.1多种危险因素的综合控

7、制研究显示对糖尿病患者高血糖、高血压及血脂紊乱进行强化达标治疗,可将糖尿病微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%60%【9J。5.2使用B受体阻断药糖尿病患者的交感神经系统活性增强,心率加快和基因表达异常,导致糖尿病患者心脏承塑和心力衰竭。糖尿病患者服用B受体阻断药后,自主神经系统恢复正常的调控功能,猝死发生率降低。1975年waagstein等首次应用美托洛尔治疗DCM 伴心力衰竭患者,使其心功能明显改善,开辟了B 受体阻断药治疗心力衰竭的先河。然而,由于本品会引起胰岛素抵抗等不良反应,并可干扰糖、脂代谢,临床应用争议颇多。近期大量临床研究显示:新一代选择性心脏B。受体阻断药(卡维地洛等

8、可减少糖尿病患者心力衰竭病死率及猝死率,且无掩盖低血糖、恶化血糖控制以及增加糖尿病发生率等不良反应【10|。因此可认为,该药治疗DcM临床疗效确定。5.3ACEI或ARB肾素一血管紧张素.醛同酮系统(Renin-angio. tensinaldosterone system,RAAS的过度激活在慢性心力衰竭发病机制中占重要地位,是影响预后的重要因素之一,AcEI和ARB是阻断RAAs的两类重要药物,它们在心力衰竭治疗中的作用倍受关注。大量临床试验均已证实ACEI是治疗心力衰竭的基石。最近,具有里程碑意义的替米沙坦单独和新医学2010年3月第4l卷第3期与雷米普利联用的全球终点试验(0Ngoin

9、g TelIIIis-anan Alone鲫d in Corrlbination With R锄ipril Global End耐nt Trial,ONTARGET研究结果为临床提供了十分重要的循证医学依据:在心血管保护方面,应首选足量的ACEI进行治疗,ARB是不耐受ACEI治疗的患者的合理替代药物,且不推荐两者联合应用¨¨。5.4钙拮抗药钙拮抗药在心血管系统疾病防治中已应用多年¨21。随着第二代、第三代钙拮抗药的出现,其多效性日益受到研究者的关注。一些钙拮抗药具有独立于阻断L型钙通道的药理作用,如抗氧化应激、调节一氧化氮产物及调节血管平滑肌增殖等。5.5他汀类

10、药物他汀类药物还具有抗炎、稳定斑块,增强内皮细胞一氧化氮合酶的活性,抗细胞增殖及免疫调节等作用。2008年Lancet发表了一项荟萃分析。总结了14项平均随访4.3年的他汀类药物调脂治疗研究,共汇集18686例糖尿病患者的资料,结果显示,LDL-c每降低1mmoL/L,糖尿病主要血管事件减少21%【I3l。根据美国糖尿病协会推荐的治疗指南,无论2型糖尿病患者的LDLC水平如何,均应考虑服用他汀类药物,即使是血脂不高的糖尿病患者也可从他汀类药物治疗中显著获益。5.6噻唑烷二酮衍生物本类药物可与PPAR一1结合发挥药理作用, PPAR一y激活可减少游离脂肪酸生成,进而提高组织胰岛素的敏感性,改善内

11、皮细胞功能、减少血管平滑肌增生,及降低纤溶酶原抑制剂.1水平等。吡格列酮对大血管事件影响的前瞻性临床试验研究显示,吡格列酮降低糖尿病病死率,减少二期终点(包括所有原因死亡、非致死性心肌梗死及卒中发生率¨41。Nissen等【1纠荟萃研究硅示:罗格列酮使心脏事件增加43%,心脏病病死率增加64%,引起了学术界的争议。5.7抗氧化应激糖尿病存在的氧化应激提示,阻断线粒体电子传递链产生的过量过氧化物呵阻断糖尿病血管并发症的发展。前述的他汀类药物、AcEI、ARB、钙拮抗药及噻唑烷二酮衍生物等药物都有很强的细胞内抗氧化能力,展示了其用于防治糖尿病血管并发症的良好前景¨引。5.8中药

12、治疗祖国医学认为,糖尿病属于中医的气血津液疾病。尹翠梅等【171对118例已确诊的糖尿病血管病变患者进行随机分组治疗观察,发现益气养阴、活血化淤治疗能有效地改善糖尿病血管病变的临床体征,并能降低血糖、血脂,改善血液流变学指标,是治疗DCM的有效方法。6小结总之,DCM是一种独立的糖尿病并发症,其发病机制复杂,随着分子生物学及遗传学的发展, DCM相关机制有待进一步认识。目前有一些诊断方法可能会对了解心脏功能的改变情况有帮助,但却没有一项可以特异性地反映它在糖尿病时的变化。治疗也大多仅限于非糖尿病心力衰竭患者施行的措施。因此有必要应用现代流行病学和循证医学方法进行随机、盲法、多中心、大样本的研究

13、,对DCM发病机制进行探讨,不断验证和开发新的诊疗技术,为DCM早期诊断、干预和治疗提供充分的理论依据。参考文献1RESL M,HULSMANN M,PAcHER R,et a1.He蚍f8iIu化in diabet.wi即Med wochenscllrJ.2009。159(5_6:134一140.2wILDING J P.The import粕ce0f he fattr踮ids in tIledevelopmem of type2diabeteJ。Diabet Med,200r7,24(9:934.945.3BuDHlRAJA s,sINcH J.Protein kinase c beta

14、iIl王libito飓:a new thempeutic target for diabetic nephmpathyand vascuIar complicationsJ.Fundam clin Phan眦col,2008,22(3:231-240.4SuAREz J,scOTT B,DILLMANN w H.ConditionaIincre鹳e in SERCA2a protein is abJe to reVerBe contmctiledysfunction andabno肌al calcium nux in estabIished dia-betic eardiomy叩athyJ.A

15、m J Physiol RegLll Inte伊Comp Physiol,2008,295(5:R1439一R1445.5MARSTON s B。DE TOMBE P P.Tmponin phosphorylation彻d myofil枷ent Ca“sensitjvity in hean failure:in.c陀ased or decreased?J.Mol cell caiol,2008,45(5:603匆0r7.6CAI L Diabetic cardiomyopalhy锄d its Prevention bymet8llothionein:experiment alevidence,

16、possible mecbnism8and clinical implicationsJ.curr Med chem,2007,14(20:2193-2203.7LEBEcHE D,DAVIDOFF A J,HAJJAR R J.Interplaybetween impajred caJcium regulation肌d in8uIin signaIingabnomalities in dia'etic cardiomyopathy【J】.Nat clinP眦t C盯(1iov船cMed,2008,5(11:715724.(下转第2lO页210新医学2010年3月第4l卷第3期物失效时

17、实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药。使用方法:继续口服降糖药物,联合中效或长效胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2u/kg。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量,通常每34d 调整1次,根据血糖的水平每次调整l4个U直至空腹血糖达标。如白天血糖不达标,可改为每天多次注射。2.3多次胰岛素注射治疗(胰岛素强化治疗在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射(餐时加基础胰岛素。在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍未达标或反复出现低血糖者,需进行多次胰岛素注射。使用方法:根据空腹血糖和三餐后的血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量,每35d调整1次,根据血

18、糖水平每次调整的剂量为14个u,直到血糖达标。2.4特殊情况下胰岛素的应用由于口服药物很难使血糖较高的初发2型糖尿病患者的血糖得到满意控制,而高血糖毒性的迅速缓解可部分减轻胰岛素抵抗和逆转B细胞功能,故新诊断的2型糖尿病伴有明显高JlIL糖时可以使用胰岛素强化治疗。方案可以选择各种胰岛素强化治疗方案。如多次皮下注射、胰岛素泵注射等。应注意加强血糖的监测,及时调整胰岛素剂量,使各点血糖在最短时间内接近正常,同时尽量减少低血糖的发生。摘自中华医学会糖尿病学分会、中国2型糖尿病防治指南制订委员会中国2型糖尿病防治指南(编辑:洪悦民川川qooo口_oooo00一一o,:oujc;:;0一c二0j:o二

19、:0c000一00一0。uo-Joo。v。o J。r oJ一一二0:0c0cc:00cncOc (上接第199页8KJAERGAARD J,HAs汀RuP sVENDsEN J,socAARD2008,37l(9607:117-125.P,et越.Adv锄ced quantitative echocard-io目鱼phy in目Lr.14DORMANDY J A,cHARBoNNEL B,EcKLAND D I量l”llInogeIlic right ventricular c刊iomyopamyJ.J Am J,et aJ.secondary prevention of macmvascul

20、ar events Soc Echocaio伊,2007,20(1:2735.in patients with type2diabetes in the PRO active study 9cERcHIzAN A,BALA C,NITA C,et aI.PracticaI as一(PR0sf'ective pioglit Azone Clinical Trial In macmpects of the contfol of ca耐iovascular一8k in tyIe2diahe-Vascular Events:a randomised contmlled trialJ.tes and the metaI0lic syndmmeJ.Exp Clin Cardiol,Lancel,2005,366:1279一1289.2007,12(2:83名6.15NIssEN s E,woLsKI k E&t of m8i斟jlazo舱on tlle 10sILVA