下丘不同亚区神经元对纯音刺激的相位锁定反应与潜伏期

1、下丘不同亚区神经元对纯音刺激的相位锁定反应与潜伏期【摘要】目的研究下丘不同亚区神经元相位锁定反应及其潜伏期，探讨下丘不同亚区时间信息的神经传入差异。方法采用单极玻璃镀膜钨丝电极记录14只豚鼠下丘单神经元单位的动作电位。双耳给予持续时间200 ms的纯音，频率范围为50 3 000 Hz, 用Level-Crossing Detector（Tucker-Davies Technologies） 记录神经元单位的特征性频率，频率反应面积（Frequency response area）及围刺激时间柱形图（Peristimulus time histogram）。在记录结束时，用5 ?滋A电流通电1

2、0 s作一电损伤标记，退出电极，在相距大约1 mm处作另一电损伤标记。用计算机软件重建周期柱形图（Period histogram），并计算向量强度（Vector strength）。利用组织学切片，细胞色素氧化酶染色法染色，重建记录神经元的部位。结果165个神经元单位的记录部位能通过组织学方法确定，其中11个位于背皮层的外侧部，18个位于外核，134个位于中央核。73% 的背皮层神经元单位显示对纯音的相位锁定反应，33% 的外核神经元单位发生相位锁定反应，75% 的中央核神经元单位显示对纯音的相位锁定反应。在下丘锁相反应神经元中，74% 的神经元单位（63/85）的相位随刺激频率变化图为线性

3、，26% 的神经元单位呈现为非线性。不同亚区的潜伏期范围为：中央核，4.6 15.4 ms （8.2 2.8）ms；背皮层，12.8 21.3 ms（16.5 3.4）ms；外核，12.1 14 ms（13.4 0.9）ms。结论下丘三个亚区的相位锁定反应及潜伏期各不相同，其相位锁定的神经传入不同。下丘神经元不仅接受来自下级听觉中枢核团的传入，可能还接受来自上级听觉中枢核团和听觉皮层的相位锁定神经传入。 【关键词】 下丘；相位锁定反应；纯音；潜伏期The phase-locked response and latency to pure tones in subdivisions of the

4、 inferior colliculus LIU Liang-fa1, Mark N. Wallace2， Alan R. Palmer2， ZHAI Suo-qiang1, YANG Wei-yan1 1Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery，Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China 2MRC Institute of Hearing Research, University Park, Nottingham, NG7 2RD, UK 【Abstract】 Objec

5、tiveTo investigate the property of the phase-locked response and latency to pure tones in subdivisions of the inferior colliculus. MethodsRecordings from single units of the inferior colliculus at a time were made with glass insulated tungsten electrodes in 14 pigmented guinea pigs. The main stimuli

6、 were pure tones with duration 200 ms, frequency ranged from 50 Hz to 3 000 Hz. Extracellular action potentials were discriminated using a level-crossing detector （SD1, Tucker-Davies Technologies）. The characteristic frequency （CF） and frequency response area were determined by making automated freq

7、uency-intensity plots. Peristimulus time histograms were made of responses to 100 presentations of tones. At the termination of recording, two electrolytic lesions were made 1 mm apart by passing 5 ?滋A of current for 10 seconds. Period histogram was reconstructed, and the vector strength was calcula

8、ted offline. The inferior colliculus was histologically processed. Sections were mounted on slides and stained to demonstrate cytochrome oxidase activity. The electrode tracks and recording positions of the units were reconstructed. ResultsThe locations of 165 units were determined histologically. 1

9、1 units were in the lateral part of the dorsal cortex, 18 in the external nucleus and 134 units were in the central nucleus. 73% units in the dorsal cortex, 33% in the external nucleus and 75% in the central nucleus were phase-locked, respectively. Among the phase-locked units, the phase plots of 74

10、% (63/85) units were linearity, and the rest were non-linearity. The ranges of latencies in the different divisions were: central nucleus, 4.6 - 15.4 ms（8.2 2.8 ms）; dorsal cortex, 12.8 - 21.3 ms（16.5 3.4 ms）; external nucleus, 12.1 - 14 ms (13.4 0.9 ms). ConclusionThe phase-locking and the latency

11、in the subdivisions of the inferior colliculus are different. Their phase-locked inputs have variation. The inferior colliculus receive the inputs from upper auditory nucleus and cortex as well as lower auditory nucleus. 【Key words】Inferior Colliculus;Phase-locked response;Pure tone;Latency 早在上世纪70年

12、代，Evan就报道了耳蜗神经纤维对低频纯音刺激的放电反应不是随机发生的，而总是规律性地出现在特定的时间，这种反应特性即为相位锁定反应，这种特殊的相位锁定反应使听觉神经系统利用时间特性对声音信息进行编码和分析成为可能。研究表明，相位锁定反应普遍存在于从听神经纤维到听觉皮层的各级神经元。我们研究了下丘神经元对纯音刺激的相位锁定反应1，结果显示70%（131/188）的下丘神经元为相位锁定反应阳性，绝大多数（87%）相位锁定反应神经元单位的特征性频率在100 1 000 Hz范围内。能记录到的具有相位锁定反应的最高刺激频率为1 500 Hz，绝大多数神经元的相位锁定反应的上限频率均低于1 000 H

13、z。有些神经元单位仅显示微弱的相位锁定反应，其向量强度不超过0.3；而另外一些则显示较强的相位锁定反应，其向量强度 0.9。通过组织化学染色，可以将下丘分为中央核、背皮层和外核。有研究表明，下丘不同部分接受不同结构的传入。包围中央核的带状区（背皮层和外核）被认为是构成外侧丘系的一部分，接受不同于中央核的传入。因此，本文拟比较下丘不同亚区的神经元的相位锁定反应及其潜伏期，来探讨下丘不同亚区时间信息的神经传入差异。 1实验方法 1.1试验动物的手术准备 实验动物为杂色豚鼠14个，性别不拘，体重147 736 g。采用乌拉坦麻醉，体重 500 g 的动物给予乌拉坦 0.9 g /kg 腹腔注射。为减

14、少气管内分泌物，在实验开始时给予硫酸阿托品0.06 mg/kg皮下注射。根据前足回缩反射检测麻醉深度，不定时用Hypnorm 0.2 ml（含芬酞尼柠檬酸盐0.315 mg/ml, fluanisone 10 mg/ml）肌肉注射以维持麻醉深度，使前足回缩反射消失。 将动物耳屏切除，以使外耳道变直，并清洁外耳道。所有动物均采用气管切开，插入导管，连接动物呼吸机，呼吸频率维持在70次/分左右。动物的内脏体温通过直肠探头与恒温电热毯维持在38。然后将实验动物置于隔声室内的立体定向架上。用浅的塑料耳镜代替立体定向架上的耳棒，以便通过该耳镜给予声刺激。将双侧听泡打开，插入长10 cm、外径0.5 cm

15、的聚乙烯管以维持中耳气压平衡，用凡士林封闭骨孔。于右侧开颅，切除中脑上方的大脑皮层表面的脑膜。实验中，监测心率，并给予100% 的氧气，动物呼吸机辅助呼吸。所有实验均符合UK Animal（Scientific Procedures）Act of 1986。 1.2刺激与记录 刺激声通过封闭的声学系统同时传递到双耳。该系统由改进的Radio Shack 40-1377高频扬声器通过一锥形部分与一直径2.5 mm的小管连接所构成，该小管插入位于立体定向架上的与之相匹配的耳镜中。这样，高频扬声器所产生的声音通过锥形部分和细长的小管传入耳镜中，再传入动物的外耳道和鼓膜。该系统在每次实验前均通过插入一

16、与麦克风相连的探测小管并接近鼓膜来校准。主要刺激声为纯音，持续时间为200 ms，重复周期为600 ms，上升时间和下降时间均为2 ms。14次实验均采用玻璃绝缘的钨丝电极作为记录电极。用压电传动微驱动器驱动微电极以每次前进2.5 m的间距垂直插入右侧下丘，记录细胞外动作电位。通过振幅-超越（level-crossing）探测器（SD1, Tucker-Davis Technologies）识别动作电位。以分辨率为1 ?滋s记录动作电位发生的时间。给予双耳同时刺激，通过自动记录频率-强度图判断特征频率（CF）和频率反应面积。 根据频率反应面积，选取至少8个刺激频率，分别给予100次纯音刺激，记

17、录神经元单位的围刺激期时间柱形图（Peristimulus time histogram, PSTH）。由PSTH 离线重建周期柱形图（Period histogram）以便计算向量强度 (Vector strength)。离线分析描记相位图（Phase plots），描记Rayleigh值 100的相位锁定反应的最佳平均相位角（best mean phase angle）-刺激频率函数图。其斜率代表声波从耳机到下丘记录神经元之间的神经反应潜伏期。该值是稳态潜伏期，不会受到上升时间的敏感性或与动作电位发生开始时的潜伏期测量有关的其它因素的影响4。 1.3电极道的组织学重建与下丘神经元的定位 在

18、记录结束时，用5 A电流通电10 s作一电损伤标记，退出电极，在相距大约1 mm处作另一电损伤标记。通常后一标记作在最浅表首先记 录动作电位的部位。实验结束时，经心脏灌注 0.1 mol/L磷酸缓冲液（pH 7.4）配制的4%多聚甲醛和0.5% 戊二醛混合液0.5 L。取出脑组织，置于前 述固定液中固定，过夜。然后作冠状位厚度为100 m的连续切片。切片铺片后，用细胞色素氧化酶染色法染色以显示细胞色素氧化酶活 性2。用带有活动载物台的显微镜和计算机软件（Neurolucida, Microbrightfield, Colchester, VT）进行电极道和记录部位的三维重建。在下丘的边缘部位，

19、细胞色素氧化酶的活性较低，染色较浅；而在下丘中央核，该酶的活性较高，染色较深3。根据染色的深浅来区分下丘的亚区。根据神经元记录部位深度与电凝标记处的深度来确定记录神经元所在的亚区。 结果 2.1下丘不同区域的相位锁定反应 在14只豚鼠中，共165个神经元单位的记录部位能通过组织学方法确定，其中11个位于背皮层的外侧部，18个位于外核，134个位于中央核。在图1 A中可见浅色的电极道连接两个小电凝灶（小箭头所示），这两个电凝灶均位于中央核中，在这两个记录部位之间的所有神经元单位均属于中央核神经元。在图1 B中，细箭头所指的电凝灶位于外核，而粗箭头所指的位于中央核内。在11个背皮层神经元单位中，8

20、个（73%）显示对纯音的相位锁定反应。所有的神经元均为低通相位锁定反应，并且只有一个神经元单位的相位锁定反应频率超过320 Hz（图2A）。在18个外核神经元单位中，只有6个（33%）显示相位锁定反应，且均为低通反应，且相位锁定反应频率均低于320 Hz（图2B）。在134个中央核神经元单位中，101个（75%）显示对纯音的相位锁定反应。它们的锁相反应强度差异较大，其中2个神经元单位在刺激频率为400 Hz时的向量强度超过0.9，4个神经元单位在刺激频率为1 000 Hz时仍显示显著的相位锁定反应（图2C）。由于在背皮层和外核记录的神经元单位数量有限，很难准确比较二者与中央核在相位锁定反应方面

21、的差异和区别。但在外皮层神经元单位中，相位锁定反应神经元的比例小于背皮层或中央核（x2检验，P 0.001)。 2.2相位锁定反应的潜伏期 测量从鼓膜到下丘之间的传入神经通路潜伏期的方法之一就是描记一定刺激频率范围内的相位锁定反应的平均相位角随刺激频率变化的变化率8。图3所示为一神经元单位对刺激频率为50 410 Hz的相位锁定反应的周期柱形图。从图中可以看出，平均相位随刺激频率的增加而有规律地逐渐变化。 我们选择至少在4个刺激频率具有较强的向量强度的神经元单位，绘制平均最佳相位随刺激频率变化的图形4。共绘制了85个单神经元单位的平均最佳相位随刺激频率变化的图形。这些变化图的斜率即为从声源到下

22、丘的总体延迟（潜伏期）。74%的神经元单位（63/85）的相位变化图为线性的（图4A）。然而，的确有不少（26%）的相位随刺激频率的变化图呈现为轻微的非线性，有的呈现明显的非线性， 其中有些神经元为两个斜率（如图4B）。图4C为两个典型的非线性神经元单位。 当采用计算相位变化图的斜率的方法来估计潜伏期时， 我们观察到，潜伏期与刺激频率有关， 还与神经元单位的的特征性频率有关（图5， 图6）。在大多数情况下， 对同一神经元，当给予较低频率的纯音刺激时，其相位锁定反应的潜伏期长于较高频率刺激。在大多数情况下， 高特征性频率神经元对同一频率的纯音刺激的相位锁定反应的潜伏期短于低特征性频率神经元（图5

23、， 6）。 图7A所示为57个下丘中央核神经元单位的潜伏期与特征性频率的关系。潜伏期随特征性频率的变化成对数回归直线（R2 = 0.34），潜伏期随特征性频率的增加而缩短。这些神经元单位的相位变化图在所测试的所有频率范围内均为线性或在100 250 Hz内为线性。虽然低特征性频率的神经元单位的潜伏期常较长，但是其潜伏期值范围较离散；而且有的低特征频率神经元单位潜伏期短于高特征性频率神经元。从总体上看，背皮层和外核的所有神经元单位的潜伏期均长于中央核的单神经元单位，如图7A所示，中央核的潜伏期低于其它两个亚区的潜伏期。不同亚区的潜伏期范围为：中央核，4.6 15.4 ms（平均8.2 ms，SD

24、 2.8）；背皮层，12.8 21.3 ms(平均16.5 ms，SD 3.4）；外核，12.1 14 ms（平均13.4 ms，SD 0.9）。下丘的神经元的潜伏期仅为4.6 ms似乎有点令人惊讶，但用阈上10 dB的纯音刺激而测得的豚鼠下丘潜伏期仅为5 ms3, 5，而有髭蝙蝠下丘的潜伏期则仅为4 ms6。中央核的潜伏期均数与背皮层及外 核的潜伏期均数之间的差别具有高度显著性 （Students t-Test, P = 7.9 10-6）。下丘神经元之间的潜伏期差异显著大于耳蜗神经纤维之间的潜伏期差异7，这可能反映了相位锁定信息经不同的传入神经通路传递到下丘。短潜伏期（即单突触传入通路）应

25、该比长潜伏期（即多突触传入通路）更好地保存时间信息，因为后者的突触微扰会降低相位锁定反应的上限频率（Cut-off frequency）。为了验证这一观点，我们将所有单神经元单位的潜伏期随其上限频率的变化显示在同一图中，如图7B。对于中央核神经元，其潜伏期随其相位锁定反应的上限频率的增加而下降，其变化符合对数回归直线（R2 = 0.49）。但对于特定的相位锁定反应上限频率所对应的潜伏期差异很大，且可以看出，多数背皮层神经元的潜伏期明显长于中央核和外核。 3讨论 3.1下丘不同亚区相位锁定反应差异及意义 一般认为下丘不同部分接受不同结构的传入。包围中央核的带状区被认为是构成外侧丘系的一部分，接受

26、不同于中央核的传入。我们的研究观察到，外核神经元单位的相位锁定反应神经元的比例小于背皮层或中央核（x2检验，P 0.001)；在下丘三个亚区中，中央核神经元相位锁定反应的最大上限频率和最大向量强度均明显大于背皮层和外核神经元。说明来自下位中枢核团的声音时间信息绝大多数都汇集到下丘中央核，而只有少部分汇集到背皮层和外核。从而也支持下丘不同部分接受不同结构的传入的观点。 3.2非线性相位图的意义 通过耳蜗神经相位锁定反应的研究表明，累积平均相位角（cumulative mean phase angle）和刺激频率之间为线性关系4，7。这种线性关系也出现在丘脑水平8。如果记录的神经元只接受一小群毛细

27、胞的传入，而这群毛细胞能持续性地对所测试的频率范围发生反应，这种线性关系将会得以保存。然而，如果某一特定频率范围的刺激导致不同群的毛细胞传入到记录神经元，或者，神经传入通过不同传导速度的神经纤维到达记录部位，这种相位锁定反应的相位随刺激频率的变化可变为非线性。如果在高频刺激和低频刺激时分别由不同的毛细胞群提供神经传入，那么，相位图将会出现斜率（潜伏期）的变化。这是由于行波的波峰随着与前庭窗的距离的增加而不断延迟。这种蜗内延迟在低刺激频率（ 300 Hz）特别明显。当斜率的变化所对应的潜伏期变化为1 3 ms时，则有理由推测耳蜗内提供相位锁定传入的毛细胞部位发生了移位。然而，有些神经元在最低刺激

28、频率处的斜率比较高刺激频率处更小（如图4C）。此外，有些神经元在较高频率处和最低频率处的斜率变化所对应的潜伏期差异远大于3 ms。对于这种情况，很难用耳蜗内提供相位锁定传入的毛细胞部位移位来解释，很可能是由于神经传入通路的解剖学路径的变化，导致了在较高频和低频刺激时，神经传入通过不同的解剖学路径到达同一神经元单位。在不同的解剖通路可能涉及的突触数量不同，从而导致潜伏期的较大差异。在用不同频率的双耳拍击音（binaural beat）刺激来研究豚鼠和家兔神经元对双耳相位差反应的平均累积平均相位角变化时，发现来自外侧上橄榄核和内侧上橄榄核的神经传入可以汇聚到同一神经元9，10。有些低频神经元显然接

29、收来自内侧上橄榄核的传入，有些接收来自外侧上橄榄核的传入，而其它一些则同时接收二者的神经传入。 3.3相位锁定传入在脑干的可能来源 在脑干中有多个平行的传入通路可以将相位锁定反应信息直接传递到下丘。第一个通路直接来自耳蜗核，在耳蜗核中有3种细胞类型可以直接投射到下丘：其一是相当于向斜方体发出轴突的Chopper神经元单位的I型多极神经元11-14，在豚鼠中，这些神经元可以相位锁定反应高达1.5 kHz，在刺激频率为 500 Hz时，其向量强度高达0.815；其它两类细胞是位于耳蜗背核的梭形细胞和巨细 胞16, 17。这两类细胞中的有些细胞，如在猫耳蜗背核中所观察到的，可以相位锁定反应高达1.5

30、 2.0 kHz18, 19。起初来自耳蜗核的传入应该是来自单耳的，下丘的接受细胞很可能结合来自外侧上橄榄核的不同传入20。 在内侧和外侧上橄榄核均有锁相反应神经元，并被认为是下丘最主要的相位锁定传入源21，22。内侧亚区主要由具有同时发生探测器（coincidence detector）功能的神经元组成，这些神经元对同时到达的来自双侧耳蜗核中的球形丛状细胞的相位锁定传入发生理想的放电反应23, 24。大多数这类神经元也对单侧传入发生相位锁定反应，也有少数神经元只对双耳同时刺激发生相位锁定反应。外侧上橄榄核不仅接受兴奋性的耳蜗核中的球形丛状细胞的相位锁定传入，还接受来自斜方体内侧核的抑制性的相

31、位锁定传入10, 25。外侧上橄榄核的多数传出来自高频神经元，但的确也有低频传出到下丘神经元。除上橄榄核的两个主要核团外，还有数个橄榄周核，它们中也有一些核团投射到下丘。但目前似乎没有证据表明后者能提供锁相传出26。 聚集在外侧丘系周围的神经元形成了一些复杂的核团，核团的数量和大小随动物的种类不同而有差异，但其共同之处是，在其脑干部分，大约有多达50% 的神经元投射下丘。在豚鼠，外侧丘系腹核的腹侧亚核接受来自具有萼状终端的粗大轴突传入，后者明显来自于耳蜗腹核的章鱼状细胞27。这些接受神经元很明显相当于家兔的外侧丘系腹核中的外侧亚核，它们能够对低频纯音发生相位锁定反应，而且其向量强度大致与耳蜗神

32、经纤维相当，可高达0.828。外侧丘系腹核也接受来自耳蜗腹核的I型多极细胞和球形丛状细胞的传入，也是下丘中央核和外核的主要传入源。外侧丘系腹核中的氨基乙酸能神经元接受来自斜方体内侧核的Held末梢小泡，并发出粗大的轴突投射到下丘。这些神经元被认为是为下丘提供抑制性的相位锁定传入。有人证实在猫的外侧丘系背核中也存在着一群孤立的锁相细胞。目前仍不清楚，这些细胞是否相当于豚鼠外侧丘系背核中为下丘低频神经元提供抑制性传入的神经元。 3.4下丘可能接受来自上位神经核团或听皮层的相位锁定传入 对纯音刺激的相位锁定反应已经在猫、家兔和豚鼠的丘脑记录到29。锁相反应神经元位于内侧膝状体的内侧核和腹核。下丘中央

33、核和外核均接受来自内侧膝状体内侧核的下行传入。豚鼠内侧膝状体内侧核的一些细胞的相位锁定反应频率可以高达1 100 Hz，通过相位图计算出的稳态潜伏期范围为7.5 11 ms29。所有接受来自丘脑传入的下丘神经元的潜伏期应该比该潜伏期长至少2 ms，才有足够的时间允许相位锁定反应神经活动传递到丘脑然后再返回到下丘。通过相位图所计算出潜伏期12 21 ms之间的神经元单位可见于下丘的三个亚区。并且在下丘背核和中央核中均有潜伏期均长于 12 ms的神经元单位。因此，我们推测，下丘中的某些长潜伏期锁相神经元可能接受来自丘脑的神经传入。从计算出的潜伏期可以推测，下丘背核和外核神经元不会向内侧膝状体内侧核

34、提供相位锁定神经传入。 另一传出到下丘的前脑结构为听皮层，听皮层比其它任何部分都提供更大量的神经传入到下丘的外核和背皮层30。在猫的12个听皮层区域中有11个都向下丘提供神经传入。而有关猫听皮层神经元的锁相反应的研究，目前尚未见报道。豚鼠听皮层对纯音的锁相反应已在腹前带和初级听皮层记录到31。豚鼠听皮层向下丘背皮层和外核提供密集的神经传入，而为中央核提供少量的神经传入，而且这些神经传入被认为是谷氨酸能。在电刺激听皮层时，通过这种神经传入可使下丘神经元单位兴奋。通过相位图计算出的初级听皮层的潜伏期范围为11 18.5ms31。其潜伏期短于下丘三个亚区中的部分长潜伏期神经元。皮层下丘通路起源于皮层

35、第V层的锥体细胞30，而锁相神经元记录的深度超过1 000 ?滋m，这正好和第V层的深度一致。这些神经元的锁相频率可高达250 Hz， 因此这些神经元有可能向下丘外核和背皮层提供相位锁定传入，而这两个亚区的神经元的相位锁定反应较弱，锁相频率不超过200 Hz。 通过本研究，我们可以得出以下认识：下丘三个亚区的相位锁定反应及潜伏期各不相同，其相位锁定的神经传入不同；下丘神经元不仅接受来自下级听觉中枢核团的传入，可能还接受来自上级听觉中枢核团和听觉皮层的相位锁定神经传入。【参考文献】 1刘良发，Palmer AR, Wallace MN, et al. 下丘神经元对纯音刺激的相位锁定反应特性. 中

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