药学专业高级职称考试考点讲析 药物动力学

1、药学专业高级职称考试考点讲析药物动力学第五节药物动力学(一概述药物动力学指是应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。药物通过各种途径进入体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME 过程均存在"量时"变化或"血药浓度经时"变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。药物动力学研究内容大致可分以下几个方面：(1建立药物动力学模型；(2探讨药物动力学参数与药物效应间关系；(3探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药；(4探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统；(5以药物动力学观点和方法

2、进行药物质量的认识与评价；(6应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等。(二药物动力学模型药物动力学常采用模型描述，模型有：隔室模型(又称房室模型、生理药物动力学模型、药动学药效学链式模型、统计矩理论为基础的非房室模型等。1隔室模型把药物体内分布与消除速率相似的部位划分为一个隔室，而不管这些部位的解剖为止与生理功能如何，所以，隔室模型所指的隔室不是解剖学上分隔体液的房室，而是按药物分布数率以数学方法划分的动力学概念。(1一室模型为最简单的药物动力学模型，该模型假设静脉给药后药物能迅速地分布到全身的体液与组织中，机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一房室模型药物的血

3、药浓度基本能够反映出各组织、器官的药物浓度的变化，而且药物在体内处置基本上只有消除过程，如图101。(2二室模型药物进人体内后，能很快进人机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即"二室模型"。在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时达至液平衡的部分划分为一个"隔室"，称为"中央室"；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为"周边室"或称"外室"。中央室：代表血液及血流比较充沛、易于

4、达到瞬时平衡的组织(心、肝、肺、肾、内分泌系统等。周边室：代表一般不易达到瞬间平衡的或血流较缓慢、供血较稀疏的组织(如肌肉、脂肪、骨骼等，如图102。D 指药物，Ka为吸收常数，K为消除速率常数。K12为药物从中央室(1室进入周边室(2室的速率常数，K21是从周边室进入中央室的速率常数，K10为自中央室向体外消除的速率常数。现将一级动力学过程的一房室、二房室模型的药物，经不同途径给药后的药时曲线及其表征血药浓度动态变化的表达式归纳于表101，以供参考。(3多室模型若在上述二室模型的外室中又有一部分组织或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为"浅外室&quo

5、t;慢的称为"深外室"，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。如地高辛、双香豆素等的动力学特征可用三房室模型来描述。在实际应用中确定隔室模型的方法有：作图判断：对血药浓度数据，用半对数纸作图(lgC-t作初步判断，如图形为一直线，则可能是一室模型；用残差平方和(SUM判断：计算血药浓度实测值与计算值的SUM，应选择SUM 最小的模型；用拟合度(r计算r ，r判断：按公式愈大说明所选模型与该药有较好的拟合度；用AIC 法判断：根据不同模型计算出来的模型。AIC 愈小，则认为该模型拟合愈好；F检验：F检验也可用于模型的判断。目前国内

6、常用的药代动力学软件：3P97、DAS等可在数据输入后自动进行房室判断，F检验，AIC判断，确定最佳房室数及权重值。2生理药物动力学模型由一系列代表解剖学上的器官和组织的房室构成，与解剖学上分隔体液的房室密切相关。假定器官或组织内药物浓度均匀分布，以血液连接各组织器官模拟机体系统。此模型能真实的反映出任一组织器官内药物浓度的时间过程，但此模型很难在人体试验推广，一般用于药物在动物体内药物动力学特性的基础研究。3药动学药效学链式模型通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合、定量分析三者关系的方法，也就是常说的PK-PD 模型，临床药学中应用较多。4统计矩理论为基础的

7、非房室模型抛开房室的概念，并不需要预先设定药物或其代谢物属于何种房室模型，对具有线性药代动力学特性的任何房室都适用。此模型利用给药后血药浓度一时间的数据，用梯形法或经数值积分法计算血药浓度一时间曲线下面积(AUC，并可用于估算生物利用度、清除率、表观分布容积以及根据一次给药的剂量和代谢物的数据，估算出某一剂量转化成相应代谢分数值。这些方法根据一次给药后的剂量和给药间隔，还可用于推算药物及其代谢物平均稳态浓度和达到某一稳态分数所需的时间。不论给药途径如何，都可以从统计学上定义3个统计矩：零阶矩、一阶矩和二阶矩。零阶矩：血药浓度一时间(时间从零至无穷大曲线下面积。一阶矩：平均滞留时间(MRT：就是

8、进入体内的分子在体内的平均停留时间。MRT和半衰期的性质相类似，它表示消除给药量632所需的时间。二阶矩：平均滞留时间的方差(VRT为二阶矩，它在药物动力学中应用不多(因误差大，结果难以肯定，无应用价值。(三药物转运的速率过程1一级速率过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程特点。2零级速率过程药物的转运速度在任何时间都是恒定的，其转运速率只取决于转运载体或酶的浓度，而与药物浓度无关，称为零级速率过程。消除具零级速度过程的药物，

9、其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间：取决于剂量的大小。3非线性速率过程某些药物在体内的过程，在高浓度时是零级速率过程，而在低浓度时是一级速率过程，因而称Michaelis-Menten 型速率过程或米氏动力学过程。通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程大都与给药剂量有关。上述三种药物转运的速率过程及特点如表102c。为给药后任何时候的血药浓度，C0为起始血药浓度，K为一级速率常数总之，常用的过程和模型一般是：一级速率一室模型和一级速率二室模型。(四常用药物动力学参数与概念药物动力学中有大量足

10、以代表药物药动学特征的常数，最常指一级速率过程的参数(K、t1/2CL、V等的参数：1速率常数(K：K越大，转运过程越快。常用各种速率常数的含义如下。K：一级消除速率常数，也可写做Ku：一级尿药排泄速率常数。Ka：一级吸收速率常数。K12：二房室模型药物从中央室(1室进入周边室(2室的速率常数。K21：二房室模型药物从周边室进人中央室的速率常数。K10：二房室模型药物从中央室向体外消除的速率常数。：二房室模型中的一级分布速率常数。：二房室模型中的一级消除速率常数。K0：零级速率常数。Vm：非线性动力学过程药物的最大消除速率。Km：Michaelis-Menten常数，其值是变化速率为最大速率一

11、半时的浓度。2半衰期(t1/2生物半衰期(t1/2是指药物效应下降一半的时间。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。血浆半衰期可用下式计算02：掣或=0693MRtm=0693_Tiv单次给药后，消除体内药物量的某-分数与剂量和浓度均无关，只与药物的t1/2有关，见表103：3表观分布容积(V药物进入机体后，实际上是以不同浓度分布于各组织，在进行药动学计算时，可设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积称为表观分布容积V(单位为L 峰或L，用静脉注射药量X0与药物初始浓度C0的比值表示为：V=X0/C0，V的生理意义及应用如下：(1

12、用来估算血容量及体液量；(2反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度；(3根据药物分布容积调整剂量。4清除率(cL是指单位时间内整个机体或某消除器官能消除的含药血浆体积数，即单位时间消除的药物表观分布容积，单位为"体积时间"如L·h。与动力学过程的房室模型数无关。清除率可以指总清除率或器官清除率，如无特殊说明，一般所指的清除率为总清除率。总清除率等于个别清除率的总和，如肝清除率、肾清除率和其他器官清除率之和。肾排泄率=肾清除率×血浆药物浓度5血药浓度一时间曲线下面积(AUC给药后，以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出血药浓度一时间曲线(简称药一时曲线，坐

13、标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为血药浓度一时间曲线下面积，简称Auc。对于同一种药物它可用来比较被吸收到体内的总药量。这一指标在连续给药时比吸收速率更为重要。AUC是药物生物利用度的主要决定因素，也是"统计矩"学说参数的基础。目前最常用的测量AUC 的方法有梯形法、积分法。6峰时间和峰浓度药峰时Tmax 指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间，药峰浓度Cmax 指药物在吸收过程中的最大浓度。为便于计算，对静脉注射数据的Tmax 常为O，此时，Cmax就等于Co。血管外给药的Tmax 和Cmax，可用药代动力学参数，按以下公式计算：式中Ka 为吸收速率常数，FXo

14、为总吸收量，V为分布容积，K为消除速率常数。Tmax 和Cmax 通常指单剂量给药后的峰时间和峰浓度。虽然在多剂量给药后的。Tmax 会提前，但对临床用药而言，常假设此数值与单剂量给药的Tmax 相同。实际操作过程中，峰时间和峰浓度通常采用试验的实测值。7生物利用度(F指药物吸收进入血循环的程度和速率，是药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度，分为绝对生物利用度和相对生物利用度，其计算方法如下：8药剂等效性与生物等效性(1药剂等效性是相同剂量的同一药物制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率等质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。(2生物等效性是指

15、药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性。目前常理解为在相同试验条件下，给予相同剂量的药剂等效制剂，它们吸收的速度和程度没有显著差异的产品称为具有生物等效性。目前，药物制剂生物等效性已经成为国内外药物仿制或移植品种的重要评价内容，也成为药物制剂开发研究中最有价值的评价指标而广泛的应用。9稳态血浆浓度Css：当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态血浆浓度Css，此时，任一间隔内的药物浓度-时间曲线都相同，但血药浓度会有波动。在每一次给药后都会出现最大的血药浓度(峰浓度Cmax和最低血药浓度(谷浓度Cmin，其峰浓度与谷浓度的大小与单位时间用药量有关(给药速率，即与给药间隔时间(t和

16、给药剂量(维持量Dm有关。稳态时的血药浓度可用以下公式来求算：10波动系数(P波动系数P=1-ek，P值在0到1之间，波动率P 越大，波动越明显。取决于给药间隔时间，越大，波动越明显，所以可通过调节来调整波动率P。我们可根据所要求的波动率和药物半衰期来考虑一个药物适于静脉滴注或多次静脉注射，以避免因血药浓度波动范围过大而出现中毒症状。11药物浓度达到稳态浓度某一比例所需时间经过多长时间的重复给药药物浓度能基本达到稳态，我们可用以下公式计算：式中fss 为达坪分数，是n 次给药后的浓度Cn 对稳态浓度Css 的分数：可见，多次给药后，到达稳态血药浓度的时间与剂量、给药间隔时间长短无关，只与药物的

17、半衰期有关，二者关系见下表104：12积累系数(R药物的累积程度与药物的半衰期和给药间隔有关，当给药间隔等于或大于药物的半衰期时，药物累积的程度较适当。13维持剂量和负荷剂量在临床上，为了维持稳态血药浓度在某一临床浓度范围内，需要反复用药或连续滴注给药。因此，必须计算适当的维持剂量(Dm。如确定了所希望的稳态血药浓度(Css，并且已知所用药物在患者体内的清除率和生物利用度，就可计算药物的维持剂量。为使药物尽快达到稳态而尽早发挥疗效，常给予一个负荷剂量(DL。(五不同给药途径的药物动力学静脉注射单次给药、一房室模型、一级动力学消除的药物血药浓度-时间曲线方程可表示为：式中，Co为静脉注射后瞬间的

18、血药浓度；Ct为静脉注射后t 时间的血药浓度；K为药物表观一级消除速率常数。有关参数如V、K在"常用药物动力学参数与概念"章节有详细阐述【例】一患者，静注某抗生素，此药为一级消除的一室模型，消除速率常数为0086625h，(1单次给药后，消除该药992需要多长时间?(2以恒定剂量给药，需多长时间，血药浓度可达到稳态浓度的90。(3今欲使患者体内药物最低量在300mg，最高为600mg，应该采用何种给药方案。问题(1解题方法1：已知：K=0086625h因为：此药为一级消除的一室模型所以：tte=0693K=06930086625=8h因为：消除速率只和t1/2有关，经过约7

19、个半衰期消除药物的99所以：t=7×8=56h解题方法2：已知：K=0086625h因为：此药为一级消除的一室模型所以：t1/2=0693K=06930086625=8h(12=1-0992n=6965t=6965×8=557h约为56h解题方法3：已知：K=0086625h因为：此药为一级消除的一室模型的静注问题(2解题方法1：因为：药物达稳时间与剂量、给药间隔时间无关，约332个半衰期达到90稳态浓度所以：t=332×8=266h解题方法2：问题(3因为：此药为一级消除的一室模型的静注给药方式所以：要使患者体内药物最高为600mg，那么首次注入量必须是600m

20、g；最低量保持在300mg，也就是说血中药物量到300mg时，就必须给药，一个半衰期消除的体内药物量正是300mg，所以给药间隔应该等于药物半衰期=8h，所给药量应该为300mg。因此：给药方案为：首次600mg，以后每8h给药300mg静脉注射单次给药、二房室模型、一级动力学消除的药物血药浓度一时间曲线方程可表示为：1、B的计算式2-2与静脉注射单次给药、一房室模型、一级动力学消除的药物的血药浓度一时间曲线方程相似，带入各时间点的血药浓度，即可算出和B。2、A的计算式2-3中的C 为用各时间点测得的浓度，和B 采用由式2-2计算得到的数值，t 为各时间点。计算得到各时间点对应的Cr,把各时间

21、点的Cr 带入式2-3，即可算出和A，此方法称为残数法或剩余法。3其他有关参数的计算静脉注射多次给药、一房室模型、一级动力学消除的药物多次给药是指经等间隔时间，给予相等的药物剂量D。在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残留量，因此体内总药量就要超过前一次而不断积累。随着给药次数的增加，体内总药量的积累速率逐渐减慢，直至在每一间隔时间内，消除的药量与所给的药量相等而达到平衡。此后，体内药量(或药物浓度便在平衡状态下的平均浓度附近波动，即达到稳态(steadystate水平。等量等间隔多次静脉注射给药时，药物的血药浓度一时间曲线(图103方程可表示为：关于其重要的药动学参数：负荷剂量、稳态最

22、大血药浓度、稳态最小血药浓度、平均稳态血药浓度、累积因子、达坪分数、到达稳态水平某一分数所需的时间等均在"常用药物动力学参数与概念"章节有详细阐述。此外常用的参数还有：1初始血药浓度2血药浓度一时间曲线下面积【例】若已知某种抗生素的消除速度常数k=027h。最低抑菌浓度116gml，在一个体重为75kg的病人，表观分布容积V=195Lkg，医生希望维持2gml以上的治疗浓度，每隔12h静注该抗生素一定剂量，试问维持量及负荷量多大?预计最高稳态血药浓度和平均稳态血药浓度是多少?静脉注射给药、非线性模型消除的药物静脉注射给药时，药物在体内以非线性模型消除，药物的消除速率不是常数

23、，其血药浓度一时间曲线方程可表示为：式中，vm为血药浓度最大时的-dCdt值；Km为米氏常数，相当于最大速率一半时的血药浓度。静脉滴注单次给药、一房室模型、一级动力学消除的药物1恒速静脉滴注给药时，如果药物在体内的分布符合一房室模型，药物的血药浓度一时间曲线方程可表示为：式中，Ka为零级滴注速率。【例】以每小时150mg的速度滴注利多卡因，问稳态浓度多少?滴注经历lOh 血药浓度是多大?(已知t1/2=19h，V=IOOL【解】已知k0=150mg，t1/2=19h，V=100L则2恒速静脉滴注给药停止后，药物在体内的过程就相当于静脉注射使体内药物浓度瞬问达Cmax 后，药物在体内经历一级消除

24、的过程。因此恒速静脉滴注给药停止后的药物血药浓度一时间曲线方程就是静脉注射的药物血药浓度一时间曲线方程：【例】一个病人用一种新药，以2mg，h的速度滴注，6h即终止滴注，问终止后2h体内血药浓度是多少?(已知K=001h,V=10L式中T 为滴注时间。4t1/2较长的药物，其恒速静脉滴注达稳态的时间也较长，为了尽快达到稳态，可先静脉注射一定剂量(负荷量药物，使血药浓度迅速达到Css，同时恒速静脉滴注，维持稳态。负荷量DL、恒速静脉滴注维持速率ka 计算如下：静脉滴注多次给药、一房室模型、一级动力学消除的药物等量等间隔多次静脉滴注后，药物的平均稳态血药浓度、累积因子、负荷剂量、到达稳态水平某一分

25、数的时间的计算同静脉注射。由于负荷剂量等于负荷剂量滴注速度与其滴注时间的乘积，维持剂量等于维持剂量滴注速度与其滴注时间的乘积，故负荷剂量的公式可表示为：式中，k0*为负荷剂量滴注速度；T*为维持剂量滴注时间；ka为维持剂量滴注速度；T为维持剂量滴注时间。当T*=T，上式可简化为：静脉滴注单次给药、二房室模型、一级动力学消除的药物当滴注时间足够长，血药浓度达稳态，血药浓度一时间曲线方程可简化为：血管外途径给药药物动力学血管外途径给药包括口服、肌内注射、透皮吸收、直肠给药等。血管外途径单次给药、一房室模型、一级动力学的药物绝大多数药物血管外途径给药的血药浓度一时间曲线可以描述为：药物以表观一级吸收过程进入血液后，按一房室模型分布，以一级过程消除。用方程式表示如下：式中，Ka为吸收速率常数。1K的计算由式3可得出：K=-2.303×(lgCt对t 作图所得直线的斜率式4式2、式3用于描述非吸收相，即已无吸收，当Ka/K3时，结果较