β-氨基联苯丙酮类化合物的合成及抗炎活性

1、    -氨基联苯丙酮类化合物的合成及抗炎活性        摘要合成了7个N-取代-1-(1,1-联苯)-4-基-3-胺基-1-丙酮衍生物，经IR，1H-NMR和元素分析证实了其化学结构，初步药理实验结果显示，所有受试化合物均有一定的抗炎活性，其中带有哌嗪基团的化合物活性较高.关键词-胺基酮类化合物；抗炎活性；合成Synthesis and Antiinflammatory Activity of -Amino KetonesZhang Weige,Hui Tao,Yang

2、 Jing,Liu Baili,Ji Zhizhong(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)AbstractSeven new N-substituted 1-(1,1-biphenyl) -4-yl-3-amino-propanone derivatives were designed and synthesized.Their structu res were confirmed by IR,1H-NMR and elemental analysis.Prelimina

3、ry pharma cological tests indicated that all the investigated compounds had significant an tiinflammatory activity.The compounds containing piperazinyl group showed pote nt activity.Key words-amino ketones;antiinflammatory activity;synth esis人体内的花生四烯酸(arachidonic acid,AA)可经由环氧化酶(cyclooxygenase,COX-1

4、，COX -2)，脂氧化酶(lipoxygenase,5-LO，12-LO，15-LO)等途径进行代谢.CO途径的代谢产 物前列腺素prostaglandins,PGs和5-LO途径的代谢产物白三烯(leukotrienens,LTs)是 重要的炎症介质1，2(inflammatory mediator).LTs还是过敏性慢反应物质( sl ow reacting substance of anaphylxis,SRS-A)的主要成分3.COX-2/5-LO抑 制剂可用作抗炎药物.1965年Luts4等发现某些-胺基酮类化合物具有抗炎活性 .1980年Dimmock等5证明部分-胺基酮类化合物

5、对角叉菜胶诱发的大鼠足趾 肿胀具有明显的抑制作用，其原理是对CO的抑制5.Nagai等6又发现 该类化合物可抑制SRS-A的生成，是5-LO抑制剂.计志忠等7，8在此领域做了 大量工作，发现了许多抗炎活性化合物.由此推测-胺基酮可能是CO/5-LO双重抑制剂， 具有抗炎活性.1合成路线设计联苯基团是多种抗炎活性化合物的结构片段9，10，因此合成了7个带有联苯基团的-胺基酮类化合物，并对5个化合物进行了初步的抗炎活性测定.其中，()，()为带有酸性基团的-芳胺酮，()，()和()为-脂胺酮盐酸盐，()和()为-哌嗪基酮二盐酸盐.采用路线A，B，C完成了目标化合物的合成.采用路线A以联苯为原料，经

6、Friedel-Crafts酰基化反应和Mannich反应制备-二甲胺基联苯丙酮盐酸盐，经胺交换反应制得化合物()，().使用路线B利用Mannich反应直接制得化合物()，()，().用路线B制备化合物()，()未能成功，改用路线C首先制备-氯代丙酰氯，再与联苯发生Friedel-Crafts酰基化反应，经取代和成盐反应，制得目标化合物()和().有关合成路线见1.Fig.1Theroute of synthesis2实验部分熔点用毛细管法测定，温度未经校正.红外光谱用IFS55傅立叶变换红外光谱仪测定，KBr压片.1H-NMR用JNM-FX60Q傅立叶变换核磁共振仪测定(，的1H-NMR用

7、ARX-300核磁共振仪测定).元素分析用Carlo-Erba1型有机元素分析仪测定.参考文献11方法，利用Friedel-Crafts酰基化反应，制得白色针状结晶联苯乙酮，收率：80.1%，mp120122(文献mp121).参考文献12方法合成了-二甲胺基联苯丙酮盐酸盐，收率为24%，mp188190(文献mp191192).参照文献13，14方法，以丙烯醛为原料，经加成、氧化、氯化反应，制得淡黄色油状物-氯代丙酰氯，三步总收率为47.2%.2.11-(1，1-联苯)-4-基-3-(p-羧基苯基胺基)-1-丙酮()的合成将1.3g(4.5mmol)-二甲胺基联苯乙酮盐酸盐和1.32g(9m

8、mol)对胺基苯甲酸溶于15mL70%乙醇中，回流反应3h，冷却，过滤，产物用DMF-乙醇(31，v/v)重结晶，制得淡黄色结晶0.77g，收率为49.8%.用同样方法制备化合物()，重结晶溶剂为DMF-乙醇(11，v/v).2.21-(1，1-联苯)-4-基-3-(1-四氢吡咯基)-1-丙酮盐酸盐()的合成将10.0g(51mmol)联苯乙酮、1.5g(50mmol)多聚甲醛、5.38g(50mmol)四氢吡咯盐酸盐加至40mL二氧六环中，加热回流6h，冷却至室温，抽滤所得白色固体加至40mL丙酮中，室温搅拌0.5h.抽滤所得固体经冰水洗涤，并用无水乙醇重结晶，得白色结晶3.4g，收率为21

9、.5%.化合物()，()按同法制得.2.31-(1，1-联苯)-4-基-3-氯-1-丙酮()的合成将10g(79mmol)-氯代丙酰氯，15.9g(103mmol)联苯溶于60mL二硫化碳中，冰盐浴冷却至5以下，搅拌下将13.7g(103mmol)无水三氯化铝慢慢加入溶液中，温度严格控制在5以下，约2h加毕.搅拌0.5h，水浴缓慢升温至35，保温反应0.5h，冷却至室温，将反应液倒于冰中水解，浓盐酸酸化，用氯仿(20mL×4)萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，减压回收二硫化碳和氯仿约100mL，残余液冷却至0析出淡黄色固体，经氯仿重结晶两次得白色晶体15.6g，收率为80.

10、8%，mp118120(文献15mp120121.5).2.41-(1，1-联苯)-4-基-3-4-甲基-哌嗪-1-基-1-丙酮盐酸盐()的合成将6.7g(67mmol)甲基哌嗪溶于20mL二氯甲烷中，冷却至10以下，搅拌滴加16.3g(33mmol)1-(1，1-联苯)-4-基-3-氯-1-丙酮的20mL二氯甲烷溶液，控温10以下搅拌反应0.5h，升至室温，搅拌8h，以水(20mL×8)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入盐酸-乙醇液，淡黄色固体析出，无水乙醇重结晶两次(活性炭处理)，得白色结晶1.2g，收率为9.4%.使用类似方法合成了化合物().所合成的7个目标化合物的理化性

11、质和光谱数据见表1.Tab.1Structure,physical and spectrum data of the compoundsCompd.Yield/%mp/Elemental analysis/%IR(KBr)/cm-11H-NMR(DMSO-d)Calcd.(Found)CHN49.824224576，505.544.06(76.305.704.16)3408，3202，2885，1680，1670，1605，1420，1320，1185，990，840，760，77012.211.4(s,1H,COOH),8.627.4(m,9H,biPh-H),6.86.2(m,5H,Ar-

12、H，NH),3.72.7(m,4H,CH2CH2)38.023623866.305.307.36(66.765.217.49)3395，3300，3250，1666，1602，1515，1412，1325，1155990，818，762，6908.27.3(m,9H,biPh-H)，7.06.5(m,4H,Ar-H)，6.56.0(s,1H,NH),3.73.1(m,4H,CH2CH2)21.517818072.257.024.43(72.377.054.33)2885，2300，1672，1448，1380，990，948，755，68511.210.0(s,1H,NH)，8.27.4(m,

13、9H,biPh-H)，3.92.8(m,8H,CH2CH2，2CH2OH)，2.31.7m,4H,NH(CH2)218.613413665.236.914.00(65.187.033.89)3320，2965，2740，1680，1602，1400，1300，1074，970，760，69511.09.8(s,1H,NH)，8.27.3(m,9H,biPh-H),5.62.8(m,14H,CH2CH2，C4H8N)19.418618872.827.334.25(72.597.394.13)2922，2620，2530，1680，1603，1400，1402，1325，1230，960，760，

14、69611.210.0(s,1H,NH)，8.27.3(m,9H,biPh-H)，3.91.4(m,14H,CH2CH2，C5H10N)9.420520762.996.877.35(63.076.947.23)2980，2340，2315，1678，1608，1452，1388，992，952，760，6908.08(d,2H,biPh-H),7.88(d,2H,biPh-H)，7.76(d,2H,biPh-H),7.46(m,3H,biPh-H)，3.733.42(m,12H,C4H8N)，2.83(s,3H,CH3)11.120420669.566.675.79(69.696.595.80

15、)2965，2370，2320，1672，1600，1448，1380，990，948，757，6888.08(d,2H,biPh-H)，7.88(d,2H,biPh-H)，7.77(d,2H,biPh-H)，7.44(m,8H,biPh-H，Ar-H)，6.90(d,1H,CH=CH)，6.40(m,1H,CH=CH)，3.973.51(m,14H,CH2CH2，C4H8NCH2)3药理活性选用巴豆油诱发小鼠耳廓肿胀模型来测定化合物的抗炎活性.该模型属急性炎症模型，具有操作简单、见效迅速、用样量小、重现性好等优点，适合于抗炎活性化合物的初步筛选.昆明种小鼠雌雄兼用，随机分组，每组10只，小鼠

16、体重1822g.分别灌胃给予0.5%的甲基纤维素(MA20)混浊液，剂量为200mg/kg.阳性对照组选用消炎痛，剂量为20mg/kg.空白对照为等量的MA20溶液.给药30min后，在小鼠右耳正反面均匀涂布0.05mL巴豆油致炎剂，左耳作对照.4h后处死小鼠，剪下双耳，在两耳对称处用直径8mm打孔器打下耳片，天平称重.计算肿胀度，以肿胀抑制率为指标评价化合物的抗炎活性.实验结果见表2. Tab.2Effect of the test compounds on croton oil i nduced mice ear edema (p.o.)Compd.Dose/mg.kg-1Number o

17、f miceEdema/mg(x±s)Inhibition/%Pcontrol1028.85±3.580.01indomethacin201019.65±5.4931.90.012001024.60±5.0214.80.052001025.75±3.4610.70.052001019.90±5.7731.00.012001015.75±4.3545.40.012001010.15±4.8764.80.01结果表明：在巴豆油诱发小鼠耳廓肿胀模型中所有受试化合物都表现出一定的抗炎活性，其中-脂胺酮活性优于-芳胺酮，含有

18、哌嗪结构片段的化合物()，()活性较好，有继续深入研究的价值.致谢：此项研究工作得到沈阳药科大学青年发展基金的资助.药理活性由徐颖老师测定，波谱测定由王永金、杜丽颖等老师完成.实验中得到尹戎老师的帮助. 刘百里：通讯联系人作者单位：沈阳药科大学制药系，沈阳110015参考文献1Austen KF.The role of arachidonic acid metabolites in local a nd systemic inflammatory processes.Drugs,1987,33(Suppl.1):10172Vane J.Toward a better aspirin.Natur

19、e,1994,367(6460):2152163Piper PJ.Pharmacology of leukotrienes.Bri Med Bull,1983,39(2):25525 94Luts HA,Nobles WL.Heptamethyleneimine in Mannich reaction.J Pharm Sci ,1965,54(1):67705Dimmock JR,Smith LM.Synthesis and evaluation of ketals,hemithioketals and dithioketals of conjugated styryl ketones pri

20、ncipally for antieoplastic act ivity.J Pharm Sci,1980,69(5):5755806Nagai H,Inagaki N,Goto S,et al.Pharmacological studies on anti-s low reacting substance of anaphylxis(SRS-A)agents.Enshon,1984,4(4):551553(CA 102：160188)7陈海涛，景永奎，计志忠，等.2-(E)-取代苯亚甲基环戊酮及其Mannich碱盐酸盐类化合物的合成和抗炎、抗癌活性研究.药学学报，1991，26(3)：183

21、1868董金华，徐莉英，计志忠.2-取代环戊(烯)酮芳胺Mannich碱的合成及其抗炎活性.中国药物化学杂志，1998，8(1)：599Summer JB,Mazdiyasni H,Holms JH,et al.Hydroxamic acid inhibitors of 5-lipoxygenase.J Med Chem,1987,30(3):57458010Caliar S,Alfieri L,Gervasi GB,et al.Pharmacological properties of the an ti-inflammatory agent diphenpyramide.Arzneim-Forsch,1977,27(11):2086209311Brown H