第六章 医药企业质量管理

1、第六章 医药企业 质量管理第一节 药品质量 与质量管理概述一、药品的特殊性1、药品种类的复杂性2、药品的两重性3、药品使用的专属性4、药品质量的隐蔽性5、药品检验的局限性6、药品质量控制的严格性7、药品研究开发、生产、经营等全过程管理的规范性二、质量及相关概念n（一）质量及相关的定义n1、质量的定义n广义的质量只指产品、过程或服务满足规定要求的特征的总和。可分为产品质量和工作质量。 n狭义的质量是指产品质量。包括内在质量特征和外部质量特征。n产品质量是指产品适合于规定用途，满足社会和人们一定需要的特征。n工作质量是指企业的管理工作、技术工作和组织工作对达到质量标准和提高产品质量的保证程度。质量

2、定义nISO2000质量管理和质量保证术证中对“质量”作了如下的定义：“一组固有特性满足要求的程度”。 理解质量的定义 n（1）在合同环境中，需要是规定的，而在其他环境中，隐含需要则应加以识别和确定。n（2）在许多情况下，需要会随时间而发生改变，这就要定期修改规范。n（3）需要通常被转化为有规定准则的特征和特性。需要也可以包括：适用性、可靠性、维修性、安全性、经济性和环境等方面。n（4）“质量”术语既不用来表达在比较意义上的优良程度，也不用于定量意义上的技术评价。n（5）产品质量特性是衡量产品属性的具体表现，是帮助识别或区分各种实体的一种属性。2、药品质量n是指它的产品质量形式。通常以药典标准

3、、部颁标准、地方标准或合同规定来衡量药品质量。n药品质量的描述有两种形式：一是能够以数值表示的质量特征，如药品含量、硬度、pH值等，通常称为产品质量特性值或质量指标。n二是不能用数量表示的质量特性，例如色泽、结晶的整齐与否等，一般就简称为质量特性。药品质量特性n（1）有效性n（2）安全性n（3）稳定性n（4）均一性n（5）经济性药品质量管理n（一）质量管理的概念n美国全面质量控制之父阿曼德费根堡姆 ：“质量管理是把一个组织内部各个部门在质量发展、质量保持、质量改进的努力结合起来的一个有效体系，以便使生产和服务达到最经济水平，并使用户满意。”n日本质量控制圈之父石川馨：“用最经济的方法，生产适合

4、买方要求质量的产品，并且为研制买方满意的产品进行设计、生产、销售和服务。”n实际上，质量管理就是指为保证和提高产品质量或工作质量所进行的各项工作的总称。质量管理的定义nISO9000-200标准对质量管理的定义是：“在质量方面指挥和控制组织的协调活动”。质量管理是组织通过制定质量方针、质量目标，并威实现规定的质量目标进行质量策划，实现质量控制和质量保证，开展质量改进的全部活动。药品质量管理的特点n1、质量标准的权威性n2、执行标准的强制性n3、质量管理的全过程性n4、宏观与微观管理的协调性n5、质量管理手段的多样性第二节 医药企业常用质量管理和改进的方法一、质量改进的定义n定义：为了本组织和顾

5、客双方的利益，在组织中采取措施以提高各项活动和过程的效果和效益。n原则：1、通过过程的改进来实现2、主动改进：预防和纠正措施二、实施质量改进的一般步骤n确立质量改进的活动内容，对可能造成质量问题的原因进行分析，确定与质量有关的因果关系，采取预防改进措施，对改进进行确认，纳入标准，持续改进确立质量改进活动内容。 三、常用的质量管理和质量改进的方法 n（一）定性技术与方法n1、因果分析图法nA、适用的管理活动：在进行质量分析时，如果通过直观方法能够找出属于同一层次的有关因素的主次关系(平行关系)，就可以用排列图法。但往往在因素之间还存在着纵的因果关系，这就要求有一种方法能同时理出两种关系，因果分析

6、图就是根据这种需要而构思的。nB、内涵：因果分析图形象地表示了探讨问题的思维过程，利用它分析问题能取得顺藤摸瓜，步步深入的效果。即利用因果分析图可以首先找出影响质量问题的大原因，然后寻找到大原因背后的中原因，再从中原因找到小原因和更小的原因，最终查明主要的直接原因。nC、基本说明：应用因果图进行质量问题分析一般有以下几个步骤：确定要分析的问题、分析作图、找主要原因D、相应的表格或其他:因果图的基本格式由特性,原因,枝干三部分构成2、分层法、分层法n又称分类法，是质量管理中常用来分析影响质量因素的重要方法。在实际生产中，影响质量变动的因素很多，这些因素往往交织在一起，如果不把它们区分开来，就很难

7、得出变化的规律。用分层法，可使数据更真实地反映实施的性质，有利于找出主要问题，分清责任，及时加以解决。n在实际应用分层法时，研究质量因素可按操作者、设备、原材料、工艺方法、时间、环境等方法进行分类。（二）定量统计技术与方法n1、统计分析表、统计分析表n统计分析表就是利用统计表对数据进行整理和初步分析原因的一种常用图表。其格式可以根据产品和工序的具体要求来灵活确定。这种方法简单，但是很实用、很有效。n运用这种方法时常用的统计表主要有：n、缺陷位置调查表；n、不良品原因统计表；n、按不良品项目分类调查表；2、排列图法n又称主次因素分析法、帕洛特图法，它是找出影响产品质量主要因素的一种简单而有效的图

8、表方法。n排列图是根据“关键的少数和次要的多数”的原理而制做的。也就是将影响产品质量的众多影响因素按其对质量影响程度的大小，用直方图形顺序排列，从而找出主要因素n其结构是由两个纵坐标和一个横坐标，若干个直方形和一条折线构成。左侧纵坐标表示不合格品出现的频数（出现次数或金额等），右侧纵坐标表示不合格品出现的频数（出现次数或金额等），横坐标表示影响质量的各种因素，按影响大小顺序排列，直方形高度表示相应的因素的影响程度（即出现频率为多少），折线表示累计频率（也称帕洛特曲线）。 n通常累计百分比将影响因素分为三类：占0%80%为A类因素，也就是主要因素；80%90%为B类因素，是次要因素；90%100

9、%为C类因素，即一般因素。由于A类因素占存在问题的80%，此类因素解决了，质量问题大部分就得到了解决。某酒杯制造厂对某日生产中出现的120个次品进行统计，做出排列图 3、直方图法n直方图是按收集到的质量特性数据按相等的间距，分成若干组，以组距为底边，以组内数据的个数为高，绘制成一系列矩形表示的统计图，以便直观地观察数据的分布，分析、判断生产过程是否正常的一种图解方法。直方图的绘制方法直方图的绘制方法n收集数据。从加工的产品（母体）中随机抽取几个样品（至少个），一一检测，并收取数据，找出其中最大值和最小值。n数据分组。根据经验，一般取个数据时可分组；个数据时分组。这样能叫好地反映数据的分布情况。

10、n计算组距。即组与组之间的间隔。用表示组距，表示分组数，则有：n（）n确定各组的上下界限。方法如下：先确定第一组的上下界限，计算公式为；然后依次计算其余各组上下界限。即第一组的上限值作为第二组的下限值，第二组的下限值加组距作为第二组的上限值，依此类推。n列频数分布表。统计各个实测数据落入各组的频数。计算和填表。n计算平均数和标准偏差n画直方图。横坐标表示质量特性值，纵坐标表示频数，以各组频数为高，组距为底，从左至右依次画出一系列直方形，即为直方图。n直方图的应用直方图的应用：通过观察图的形状判断生产过程是否稳定，预测生产过程的质量看图形本身的形状；用公差（标准）要求与之比较。n常见的直方图分布

11、图形常见的直方图分布图形有六种：对称型，中间是顶，左右对称，呈正态分布，是理想的图形；锯齿型，这是由于测量方法或读数有问题，以及分布不当引起的；偏向型，图形峰点偏向一侧，经常是由于操作者习惯造成的；孤岛型，表明工序有异常，可能加工条件发生了变化；双峰型，一般是由于数据分层不当，使得两个不同分布的数据混在一起造成的；平顶型，这往往是生产过程中由于某种缓慢变化的系统原因造成的。、相关图法、相关图法nA、适应的管理活动：相关图是表示两个变量之间关系的图，又称散点图，用于分析两测定值之间相关关系，它具有直观简便的优点。通过作相关图对数据的相关性进行直观地观察，不但可以得到定性的结论，而且可以通过观察剔

12、除异常数据，从而提高用计算法估算相关程度的准确性。nB、内涵：观察相关图主要是看点的分布状态，概略地估计两因素之间有无相关关系。nC、基本说明：通过观察相关图主要是看点的分布状态，概略地估计两因素之间有无相关关系，从而得到两个变量的基本关系，为质量控制服务。nD、相应的表格或其他工具：图形(a)和(b)表明X和Y之间有强的相关关系，且图形(a)表明是强正相关，即X大时，Y也显著增大；图形(b)表明是强负相关，即X增大时，Y却显著减小。图形(c)和(d)表明X和Y之间存在一定的相关性。图形(c)为弱正相关，即X增大时，Y也大体增大；图形(d)为弱负相关，即X增大，Y反会大致减小。图形(e)表明X

13、和Y之间不相关，X变化对Y没有什么影响。f)表明X和Y之间存在相关关系，但这种关系比较复杂，是曲线相关，而不是线性相关。第三节 全面质量管理全面质量管理的含义：一个组织以质量为中心，以全员参与为基础，目的在于通过让顾客和本组织所有成员及社会受益而长期成功的管理途径。1、最终目的：让顾客满意2、是企业成功的理由3、是全员参与的管理4、最终受益者：本企业所以成员及社会5、成功的质量管理受益是长期的全面质量管理的特点：n、管理的对象是全面的n、质量管理的范围是全面的n、参加质量管理的人员是全面的n、管理质量的方法是全面的我国医药企业质量管理n我国医药企业的质量管理大致可以划分为三个阶段：n20世纪5

14、0年代以前的医药企业质量管理是一种传统的经验管理，没有成文规章。n20世纪50年代以后，我国医药企业进入质量检验阶段，逐步形成了医药企业的质量标准、建立了质检机构。n20世纪90年代以来，我国医药企业的质量管理逐步进入全面质量管理阶段。 医药企业全面质量管理 n、一切为用户服务n、以预防为主n、一切以数据为依据。n、按管理循环办事第四节 药品质量管理体系及认证nGMP药品生产质量管理规范nGSP药品经营质量管理规范nGLP药品非临床研究质量管理规范 nGAP中药材生产质量管理规范 一、 GMP药品生产质量管理规范n药品生产质量管理规范原名为“Good Practice in the Manuf

15、acturing and Quality Control of Drugs”,简称“Good Manufacturing Practice”。为人们把这一制度称为GMP。（一）GMP概述 1、GMP的由来nGMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成。n最早的GMP是美国坦普尔大学六名教授提出的，仅作为FDA内部文件，美国国会于1963年颁布为法令。n 1975年11月WHO正式颁布GMP。1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规。 随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP

16、认证。GMP提供了药品生产和质量管理的基本准则，药品生产必须符合GMP的要求，药品质量必须符合法定标准。中国卫生部于1995年7月11日下达卫药发（1995）第35号关于开展药品GMP认证工作的通知。药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会（china certification committee for drugs,缩写为cccd）。1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管

17、理中心。自1998年7月1日起，未取得药品GMP认证证书的企业，卫生部不予受理生产新药的申请；批准新药的，只发给新药证书，不发给药品批准文号。严格新开办药品生产企业的审批，对未取得药品GMP认证证书的，不得发给药品生产企业许可证。 取得药品GMP认证证书的企业（车间），在申请生产新药时，药品监督管理部门予以优先受理：迄至1998年6月30日未取得药品GMP认证的企业（车间），药品监督管理部门将不再受理新药生产的申请。取得药品GMP认证证书的药品，在参与国际药品贸易时，可向国务院药品监督管理部门申请办理药品出口销售的证明：并可按国家有关药品价格管理的规定，向物价部门重新申请核定该药品价格。各级药

18、品经营单位和医疗单位要优先采购、使用得药品GMP认证证书的药品和取得药品GMP认证证书的企业（车间）生产的药品。药品GMP认证的药品，可以在相应的药品广告宣传、药品包装和标签、说明书上使用认证标志。 n根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，药品生产质量管理规范（2010年修订）（下称新版GMP）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。 n新版GMP认证有两个时间节点：药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求；其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要

19、求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。 新版GMP体现了哪些新理念？n在新版GMP中，适时引入了质量风险管理新理念，比如明确要求企业要建立质量管理体系，在质量管理中要引入风险管理，强调在实施GMP中要以科学和风险为基础。n药品生产过程存在污染、交叉污染、混淆和差错等风险，不能简单按照质量标准通过检验来发现问题，必须在生产过程中加以控制。所以，新版GMP中引入风险管理的理念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标(OOS)调查、纠正和预防措施(CAPA)、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等，分别从原辅料采购、生产工艺

20、变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立全链条的、相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，以最大限度保证产成品和上市药品的质量。n其次是引入了质量管理体系的新理念。新版GMP明确要求制药企业应当建立全面、系统、严密的质量管理体系，并且必须配备足够的资源，包括人力资源和管理制度来保证质量体系的有效运行。n以前在不少人的意识中，质量管理和实施GMP是质量管理部门和质量管理人员的事情。而新版GMP体现了全员参与质量的理念，强调法人、企业负责人，包括质量负责人、质量受权人等高层管

21、理人员的质量职责，使得药品生产企业的质量管理更为全面深入。这是对“企业是药品质量第一责任人”的进一步落实，体现了制度化管理的现代企业管理理念。新版GMP有哪些特点？n新版GMP条款内容更加具体、指导性和可操作性更强；在生产条件和管理制度方面的规定更加全面、具体，进一步从生产环节确保了药品质量的安全性、稳定性和均一性。n新版药品GMP的特点首先体现在强化了软件方面的要求。一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药

22、品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。n在硬件要求方面，新版GMP提高了部分生产条件的标准。一是调整了无菌制剂的洁净度要求。为确保无菌药品的质量安全，新版GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对悬浮粒子，也就是生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对浮游菌、沉降菌(生产环境中的微生物)和表面微生物的监测都作出了详细的规定。n另外，增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求；对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都作出具体规定。我国医药企业实施GMP重要意义n