第九章 生物碱

1、谢郁峰谢郁峰第九章第九章 生物碱生物碱 Alkaloids谢郁峰谢郁峰谢郁峰谢郁峰目的要求目的要求1、了解生物碱概况及生源。、了解生物碱概况及生源。2、掌握生物碱主要结构类型、生源前体和、掌握生物碱主要结构类型、生源前体和理化性质。理化性质。3、掌握生物碱提取分离的方法及原理。、掌握生物碱提取分离的方法及原理。4、熟悉重要药用生物碱生产工艺原理。、熟悉重要药用生物碱生产工艺原理。5、熟悉生物碱的检识方法。、熟悉生物碱的检识方法。谢郁峰谢郁峰本章的学习内容本章的学习内容提取与分离提取与分离理化性质理化性质分类、生源关系及分布分类、生源关系及分布生物合成的基本原理生物合成的基本原理概述概述结构鉴定

2、与测定结构鉴定与测定 谢郁峰谢郁峰第一节第一节 概述概述一、定义一、定义二、生物碱的分布二、生物碱的分布三、生物碱的存在形式三、生物碱的存在形式谢郁峰谢郁峰生物碱的定义及其特点生物碱的定义及其特点生物碱生物碱是一类含负氧化态氮原子，存在于是一类含负氧化态氮原子，存在于生物有机体中的环状化合物。生物有机体中的环状化合物。特点：特点： 1 1、多数由、多数由C C、H H、 O O、N N组成。组成。2 2、多数、多数N N原子在环上，少数在环外。原子在环上，少数在环外。3 3、多数具有碱性，可与酸成盐。、多数具有碱性，可与酸成盐。4 4、多数具有显著的生物活性。、多数具有显著的生物活性。谢郁峰谢

3、郁峰注意以下含氮的化合物注意以下含氮的化合物 低分子胺类如甲胺、乙胺等，氨基酸、低分子胺类如甲胺、乙胺等，氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类等均不属于生物碱。卟啉类等均不属于生物碱。多巴胺多巴胺谢郁峰谢郁峰OHONCH3OHONCH3OHMeO可待因可待因CodeineONCH3OOCOCH3COCH3吗啡吗啡Morphine海洛因海洛因 Heroin 1806年德国药剂师泽尔蒂纳第一次年德国药剂师泽尔蒂纳第一次分离出了纯吗啡分离出了纯吗啡。 1925年年牛津牛津大大学罗宾逊推出吗啡学罗宾逊推出吗啡的分的分子结构。子结构。纯的吗啡溶于纯的吗啡

4、溶于pH11以上的碱性水以上的碱性水溶液，而其他的鸦片生物碱难溶溶液，而其他的鸦片生物碱难溶代表性植物及重要生物碱代表性植物及重要生物碱虞美人虞美人谢郁峰谢郁峰重要的生物碱类化合物重要的生物碱类化合物金鸡纳金鸡纳古柯古柯quininecocaine谢郁峰谢郁峰代表性的植物药代表性的植物药曼陀罗曼陀罗全株有剧毒，其叶、花、籽均全株有剧毒，其叶、花、籽均可入药。味辛、性温，药性镇可入药。味辛、性温，药性镇痛麻醉、止咳平喘。主要含东痛麻醉、止咳平喘。主要含东莨菪碱、莨菪碱。莨菪碱、莨菪碱。东莨菪碱东莨菪碱阿托品阿托品 R=H （dl）莨菪莨菪碱碱 R=H （l ）山莨菪山莨菪碱碱 R=OH（654-

5、2）谢郁峰谢郁峰News about Scopolamine谢郁峰谢郁峰颠茄颠茄常用中草药之一。全草常用中草药之一。全草含颠茄碱、莨菪碱以及含颠茄碱、莨菪碱以及东莨菪碱等东莨菪碱等，可用，可用于镇于镇静、麻醉、止痛、镇痉静、麻醉、止痛、镇痉、减少腺体分泌，以及、减少腺体分泌，以及扩大瞳孔等扩大瞳孔等。代表性的植物药代表性的植物药天仙子天仙子谢郁峰谢郁峰代表性的植物药代表性的植物药喜树全株含喜树碱，果实含量约为喜树全株含喜树碱，果实含量约为根的根的2.5倍。中毒后对胃肠道有强烈倍。中毒后对胃肠道有强烈刺激作用，严重时死于呼吸麻痹刺激作用，严重时死于呼吸麻痹。具有抗癌，散结，破血化瘀功效，具有抗癌

6、，散结，破血化瘀功效，用于多种肿瘤，如胃癌、肠癌、用于多种肿瘤，如胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等。绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等。乌头别名：草乌、附子花、断肠乌头别名：草乌、附子花、断肠草等。母根叫乌头，为镇痉剂，草等。母根叫乌头，为镇痉剂，冶风庳，风湿神经痛。侧根（子冶风庳，风湿神经痛。侧根（子根）入药，叫附子。有回阳、逐根）入药，叫附子。有回阳、逐冷、祛风湿的作用。冷、祛风湿的作用。乌头的有毒成分是二萜类生物碱，乌头的有毒成分是二萜类生物碱，其中毒性最大的是乌头碱。其中毒性最大的是乌头碱。谢郁峰谢郁峰生物碱化学结构的研究为合成药物提生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索供了线索NOOC2

7、H5C2H5NH2NCH3HCOOCH3OOcocaineprocaine谢郁峰谢郁峰生物碱的分布生物碱的分布1 1、主要分布在植物界中，动物界少见。、主要分布在植物界中，动物界少见。2 2、在系统发育较低的类群（藻类、菌类、地、在系统发育较低的类群（藻类、菌类、地衣和苔藓）中较少见或无。衣和苔藓）中较少见或无。3 3、大多数分布于高等植物类群：被子植物多、大多数分布于高等植物类群：被子植物多于裸子植物，双子叶植物多于单子叶植物。于裸子植物，双子叶植物多于单子叶植物。谢郁峰谢郁峰少数分布在动物界的生物碱少数分布在动物界的生物碱NHCH2CH2N(CH3)2HO蟾酥碱蟾酥碱HNNHNOOBrBr

8、海绵里的生物碱海绵里的生物碱谢郁峰谢郁峰 盐类（盐类（pK a 2） 游离碱（游离碱（pK a 50%50%；当；当醇含量醇含量50%50%时可使沉淀溶解时可使沉淀溶解. .3.3.沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化碘化汞钾汞钾可使产生的沉淀溶解）可使产生的沉淀溶解）谢郁峰谢郁峰注意沉淀反应的假阳性注意沉淀反应的假阳性干扰干扰氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等等+沉淀试剂沉淀试剂沉淀沉淀如何去除这些物质对如何去除这些物质对生物碱沉淀反应的假生物碱沉淀反应的假阳性干扰？阳性干扰？谢郁峰谢郁峰薄层色谱检识薄层色谱检识通常用改良的碘化铋钾试剂

9、做为通常用改良的碘化铋钾试剂做为TLCTLC的的显色剂显色剂, ,使斑点显桔红色使斑点显桔红色. .谢郁峰谢郁峰五、生物碱的碱性五、生物碱的碱性1 1、碱性产生的原因、碱性产生的原因氮原子上的孤对电氮原子上的孤对电子能接受氢质子而子能接受氢质子而显碱性。显碱性。N:N:H+ H+生物碱生物碱盐pKa: 11极弱碱 弱 碱 中强碱 强碱 其强度用其强度用pKa值表示，值表示， pKa值越大，值越大，碱性越强。碱性越强。谢郁峰谢郁峰五、生物碱的碱性五、生物碱的碱性胍基季胺碱脂肪胺芳香胺胍基季胺碱脂肪胺芳香胺N-芳杂环酰胺芳杂环酰胺碱性基团碱性基团pKa值顺序值顺序:谢郁峰谢郁峰2 2、影响碱性强弱

10、的因素、影响碱性强弱的因素氮原子的杂化度氮原子的杂化度诱导效应诱导效应诱导诱导-场效应场效应共轭效应共轭效应空间效应空间效应氢键效应氢键效应谢郁峰谢郁峰（1 1）杂化方式）杂化方式N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2 ( SP3 )谢郁峰谢郁峰（2 2）诱导效应）诱导效应NH3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74谢郁峰谢郁峰苯异丙胺苯异丙胺 pKa9.8pKa9.8 去甲麻黄碱去甲麻黄碱 pKa9.0pKa9.0麻黄碱麻黄碱

11、pKa9.58pKa9.58甲基麻黄碱甲基麻黄碱pKa9.30pKa9.30CH2CHNH2CH3CHOHCHNH2CH3CHOHCHNHCH3CH3CHOHCHNCH3CH3CH3举例举例谢郁峰谢郁峰N OOOHOMeOMeNNOHOHCH3醇胺型小檗碱醇胺型小檗碱阿马林阿马林 pKa8.15氮杂缩醛易于质氮杂缩醛易于质子化而显强碱性子化而显强碱性N N原子处在稠环的原子处在稠环的“桥桥头头”不易质子化不易质子化举例举例谢郁峰谢郁峰(3) (3) 诱导诱导- -场效应场效应 某些生物碱含有两个氮原子，当某些生物碱含有两个氮原子，当其中一个质子化后形成了一个强吸电子其中一个质子化后形成了一个强

12、吸电子基基-+NHR2-+NHR2，为正电场，它对第二个氮原，为正电场，它对第二个氮原子产生两种子产生两种碱性降低碱性降低的效应：诱导效应的效应：诱导效应和静电场效应。和静电场效应。谢郁峰谢郁峰examplesNNCH3N2N112菸碱=8.2=3.4pKaNNCH3pKa=5.2pKa=10.4谢郁峰谢郁峰（4）共轭效应）共轭效应 苯胺型苯胺型 酰胺型酰胺型 烯胺型烯胺型 N原子上孤对电子形成原子上孤对电子形成p- 共轭时，碱性共轭时，碱性减弱。减弱。谢郁峰谢郁峰（4）共轭效应）共轭效应I.苯胺型：苯胺型： 苯胺苯胺氮原子上孤电子对与苯环氮原子上孤电子对与苯环 -电子成电子成 p- 共轭体系

13、，碱性（共轭体系，碱性（pKa4.58）比相应）比相应的环己胺（的环己胺（pKa10.14）弱的多。）弱的多。NCH3CH3NCH3H3CNHCOO毒扁豆碱毒扁豆碱谢郁峰谢郁峰（4）共轭效应）共轭效应II.烯胺烯胺型：型：叔烯胺碱性较强，仲烯胺碱性叔烯胺碱性较强，仲烯胺碱性较弱。较弱。III.酰胺型：碱性极弱，几呈中性。酰胺型：碱性极弱，几呈中性。谢郁峰谢郁峰烯胺型特例烯胺型特例 蛇根碱蛇根碱 （serpentine）pka 10.8谢郁峰谢郁峰（5 5）空间效应）空间效应NCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3CH3NCH3CH3C4H9Pka 4.39 5.15 2.93 4.81HRNCH3HRNOCH3茛菪碱茛菪碱9.65 东茛菪碱东茛菪碱7.50谢郁峰谢郁峰（6 6）氢键效应）氢键效应ONMeOOHCH3ONMeOCH3OHH+10-羟基二氢去氧可待因羟基二氢去氧可待因 顺式顺式pKa9.41 反式反式pKa7.71注意：指成盐时接受的质子能形成稳定的注意：指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键分子内氢键谢郁峰谢郁峰注意：注意： 上述几种影响生物碱碱性强度的因素，上述几种影响生物碱碱性强度的因素，必须综合考察。一般来说，空间效应和必须综合考察。一般来说，空间效应和诱导效应共存时，前者居于主导地位。诱导效应共存时，前者居于主导地位