《重症患者与抗生素pkpd的使用》

1、.重症患者与抗生素重症患者与抗生素PK/PD的使用的使用.内容内容 我们面临的抗生素环境我们面临的抗生素环境 PK/PD的基本概念的基本概念 重症患者重症患者PK/PD应用的意义应用的意义.我们面临的抗生素环境我们面临的抗生素环境.过去过去100年经历细菌耐药的三个阶段年经历细菌耐药的三个阶段19401960：青霉素时代：青霉素时代链球菌和葡萄球菌的耐药性链球菌和葡萄球菌的耐药性 70年代：头孢菌素时代年代：头孢菌素时代革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药 90年代：糖肽类时代年代：糖肽类时代革兰阳性菌耐药问题的再次出现革兰阳性菌耐药问题的再次出现MRSA、肠球

2、菌、肠球菌20世纪初：碳青霉烯时代世纪初：碳青霉烯时代碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌不断出现、碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌不断出现、CRABCRE(KPC)SMPAE2008年年 产产NDM-1的细菌的细菌.超级细菌超级细菌ESCAPEE：肠球菌：肠球菌VRES：金黄色葡萄球菌（：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA）C：梭状芽孢杆菌（：梭状芽孢杆菌（CDAD）A：鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌CRAB PDRABP：铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌CRPA PDRPAE：肠杆菌：肠杆菌CRE克雷伯菌属克雷伯菌属CRK.PK/PD的基本概念的基本概念.1940s-1950s: 抗菌药物抗菌药物PK/

3、PD理念的建立理念的建立1940s-1950s1940s-1950s， 美国医生、病理学家美国医生、病理学家Harry EagleHarry Eagle博士为探讨抗菌药物体内疗效与体外博士为探讨抗菌药物体内疗效与体外抗菌活性的关系，进行了一系列动物实验，首次建立了抗菌活性的关系，进行了一系列动物实验，首次建立了抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD与体内疗效与体内疗效间的间的内在联系内在联系Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643.Eagle H, et al. Am J Med. 1950;9(3):280-299.Eagle H, et

4、al. N Engl J Med. 1953;248(12):481-488.抗菌药物血药浓度与抗菌疗效相关抗菌药物血药浓度与抗菌疗效相关在小鼠注射青霉素在小鼠注射青霉素G后后不同时间内接种相同不同时间内接种相同量量III型肺炎球菌型肺炎球菌结果发现，随着青霉结果发现，随着青霉素注射后时间延长，素注射后时间延长，血药浓度逐渐降低血药浓度逐渐降低随注射青霉素随注射青霉素G时间的时间的延长，接种相同量细延长，接种相同量细菌感染后的小鼠死亡菌感染后的小鼠死亡率逐渐升高率逐渐升高Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643.注射200 mg/kg青霉素

5、G后血清药物浓度注射青霉素G后不同时间点接种肺炎球菌小鼠死亡率时间（小时）百分比（%）.1970s-1990s: 抗菌药物抗菌药物PK/PD理念的发展和巩固理念的发展和巩固1970s-1990s，William Craig博士及其同事们进行了大量动物和人体实验研究，使抗菌药物PK/PD理念得到进一步发展和巩固剂量方案血药浓度/时间其它组织或体液药物浓度/时间感染部位药物浓度/时间药理学或毒性作用抗菌作用/时间药代动力学药代动力学药效学药效学吸收吸收分布分布清除清除抗菌药物抗菌药物PK/PD研究的体系研究的体系Craig WA. Clin Infect Dis. Jan 1998;26(1):1

6、-10; quiz 11-12.Log10 Number of organismsTime (hours)8 6424 8 12 248 6424 8 12 24Log10 Number of organismsLog10 Number of organismsLog10 Number of organismsLog10 Number of organismsTime (hours)Time (hours)Time (hours)Time (hours)A. 对照(无抗生素)D. 缓慢杀菌作用 (利耐唑胺)C. 快速杀菌作用 (ie, 青霉素, 氨基糖苷类, 氟奎诺酮)B. 抑菌作用 (ie,

7、 磺胺)E. 杀菌作用再生长.制定抗菌治疗方案制定抗菌治疗方案由单纯依靠由单纯依靠MIC到综合考虑到综合考虑PK/PD药代动力学药代动力学(PK)：反应体内药物浓度：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系变化及其与时间的关系Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期 )V(分布容积)CL(清除率)药效学药效学(PD)：反应抗菌药物在体外：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程抗菌活性变化的过程MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PD PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床

8、用药 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效1.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-702.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版.PK/PD：是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药）定义的用于抗感染药物的专用术语 PK：机体对药物产生的处置作用：机体对药物产生的处置作用包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程 PD：药物对机体产生的生物效应：药物对机体产生的生物效应包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应.PK的参数的参数生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达

9、峰时间(Tmax Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1/2)清除率(CL)血药浓度-时间曲线下面积(AUC).PD的参数的参数最低抑菌浓度(MIC)最低杀菌浓度(MBC)指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度.PD的参数的参数 抗生素后效应抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差) 反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短 PAE已作为一个重要指标已作为一个重要指标评价抗生素给药方案指导临床合理用药.抗生素后效应抗生素后

10、效应(post antibiotic effect, PAE) ：革兰阳性球菌革兰阳性球菌:万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类（替加环素）PAE明显-内酰胺类只有中度PAE革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌:氨基糖苷类、氟喹诺酮类、替加环素PAE明显-内酰胺类PAE甚微碳青霉烯类对绿脓假单胞菌有PAE.其他概念其他概念防耐药突变浓度（mutant prevention concentration, MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（mutant selection window, MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变

11、体的选择能力.抗菌药物的抗菌药物的PK/PD参数参数0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度时间 (h)MIC浓度依赖性AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度时间依赖性.抗菌药物抗菌药物PK/PD评估参数评估参数PK/PD参数参数TMICCmax/MICAUC24/MIC杀菌作用特性时间依赖性浓度依耐性时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)抗菌药物 -内酰胺类 碳青霉烯类 利奈唑胺 红霉素 克拉霉素 林可霉素类 氨基糖苷类 甲硝唑 氟喹诺酮类 泰利霉素 达托霉素 奎奴普丁/达福普汀 替加环素 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 阿奇霉素 四环素类 糖肽类 替加环素 奎奴普丁/达福普

12、汀Roberts JA, Lipman J. Crit Care Med. Mar 2009;37(3):840-851.PK/PD对时间依赖性药物的评价参数对时间依赖性药物的评价参数TMIC要求其大于给药间隔的要求其大于给药间隔的40-50%当当MIC升高升高时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短Time above MICCmaxMIC时间时间血血药药浓浓度度MICMIC.时间依赖性的抗生素通过增加给药次数来提高疗效时间依赖性的抗生素通过增加给药次数来提高疗效.在增加给药频率的时候我们也发现在增加给药频率的时候我们也发现MIC过高的时候过高的时候往往也解决不了问题往往

13、也解决不了问题当当MIC值值16ug/ml的时候增加给药频率也无法保证的时候增加给药频率也无法保证TMIC大于大于40%.PK/PD对浓度依赖性药物的评价参数对浓度依赖性药物的评价参数Cmax/MICCmax/MIC（%）临临床床疗疗效效.氨基糖苷类药物每日一次和每日三次氨基糖苷类药物每日一次和每日三次使用之间的比较使用之间的比较每日一次给药每日一次给药每日三次给药每日三次给药浓度（浓度（mg/l)时间（小时时间（小时).抗菌药物抗菌药物PK/PD评估参数评估参数PK/PD参数参数TMICCmax/MICAUC24/MIC杀菌作用特性时间依赖性浓度依耐性时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PA

14、E)抗菌药物 -内酰胺类 碳青霉烯类 利奈唑胺 红霉素 克拉霉素 林可霉素类 氨基糖苷类 甲硝唑 氟喹诺酮类 泰利霉素 达托霉素 奎奴普丁/达福普汀 替加环素 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 阿奇霉素 四环素类 糖肽类 替加环素 奎奴普丁/达福普汀Roberts JA, Lipman J. Crit Care Med. Mar 2009;37(3):840-851.ICU患者特点患者特点高龄高龄肾功能不全肾功能不全低蛋白水平低蛋白水平基础疾病基础疾病联合用药联合用药支持治疗，支持治疗，CRRT.Luna et al020406080100Ibrahim et alAlvarez-LermaRello

15、et alMortality (%)Garnacho-Montero et alValls et alRello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest

16、 2003;123:16151624Mortality Associated with Appropriate Therapy in Patients with Serious InfectionsWhy do we see continued Mortality? Continuation of terminal process Delay in the initiation of therapy Inadequate dose / exposure.不充分的抗感染治疗和高死亡率相关不充分的抗感染治疗和高死亡率相关血流感染NP/VAPIbrahim EH et al. Chest. 2000

17、;118:146-155. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.123.病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄

18、减少抗生素肾排泄减少考虑减少剂量考虑减少剂量危重病人危重病人细胞外液改变细胞外液改变肾脏清除率肾脏清除率.抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性Federico P et al. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038亲水性 -内酰胺酶类内酰胺酶类 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 卡巴培南内卡巴培南内 糖肽类，万古霉素糖肽类，万古霉素 氨基糖甙类氨基糖甙类 分布容积有限分布容积有限 无法主动转运以通过无法主动转运以通过从血浆透析膜从血浆透析膜 对细胞内致病菌无活性对细胞内致病菌无活性 通过肾脏代谢通过肾脏代谢亲脂性 大

19、环内酯类大环内酯类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 四环素类四环素类 氯霉素氯霉素 利福平利福平 替加环素替加环素 分布容积大分布容积大 可自由扩散以通过从可自由扩散以通过从血浆透析膜血浆透析膜 对细胞内致病菌有活性对细胞内致病菌有活性 通常通过肝脏代谢通常通过肝脏代谢. 药物的分子大小药物的分子大小 分子量大导致穿透率低分子量大导致穿透率低 表观分布容积表观分布容积(Vd) 受到药物的脂溶性、蛋白结合率影响。药物的脂溶性越低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小影响药物分布和组织浓度的主要因素影响药物分布和组织浓度的主要因素王睿。临床抗感染药物治疗学。2006版血浆蛋白药物的脂溶性越低，越不易穿

20、过各种质膜+药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失药物脂溶性高药物脂溶性低药物小分子药物大分子药物.重症患者药物组织浓度的影响因素重症患者药物组织浓度的影响因素药物特点分子量/脂溶性/蛋白结合率/药物相互作用患者情况肝脏/肾脏功能/蛋白水平/透析/表观分布容积表观分布容积.N=80, APACHE II 22, 71% on MVlThe blood concentration of Meropenem 1g initial dosage for sepsis and septic shock appear adequatel27% of the patients had AKI, and de

21、spite having been prescribed with standard non-AKI initial doses, most of them had suboptimal concentrations after the first dose.Pathophysiology of MODS: Pathophysiology of MODS: Effects on Drug Vd and CLEffects on Drug Vd and CLSepsis-mediated altered blood flow may have important effects on drug

22、delivery to tissuesHigh frequency of Renal Dysfunction and Hepatic DysfunctionInitial phase of sepsis, increased Vd and CL are common, and dosing must be adjusted“front-loaded” dosing and especially applies to hydrophilic drugs whose Vd dramatically increases in this scenarioVd of hydrophilic antibi

23、otics is increased in obese patients due to the increased interstitial fluid, connective tissue, and muscle mass also present in obesity. Therefore, obesity must be a factor to consider for initial dosingUlldemolins M, Roberts J, Lipman J, Rello J. CHEST 2011 .ICU sepsis 患者的表观分布容积较普通患者增大患者的表观分布容积较普通

24、患者增大DisJoao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 ICUsepsis患者患者普通患者普通患者.SIRS 对对Vd表观分布容积的影响表观分布容积的影响Ulldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011.提高提高药物在组织的有效浓度药物在组织的有效浓度是非常关键的是非常关键的.替加环素与亚胺培南替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗西司他丁治疗HAP对照研究对照研究.311注册研究设计方案注册研究设计方案(N=945)研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗研究目的：比较替加环

25、素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性的疗效与安全性研究设计：多中心，双盲，随机对照，研究设计：多中心，双盲，随机对照，期临床研究期临床研究（）（）替加环素替加环素 首剂首剂100 mg ；维持维持50 mg q12h若怀疑铜绿：加用头若怀疑铜绿：加用头孢他定孢他定2g Q8h1:1随机分组随机分组亚胺培南亚胺培南-西司他丁西司他丁 500 mg1g IV q6h*若怀疑若怀疑MRSA：加用万：加用万古霉素古霉素1g Q12h或或5-14天天 疗效判定人群疗效判定人群CE人：临床可评估人群人：临床可评估人群mITT：修正意向治疗人群：修正意向治疗人群Freire AT et al. D Micr

26、obiolo Infect Dis. 2010; 68(2):14031个国家个国家138个研究机构参与个研究机构参与.TOC临床疗效：替加环素临床疗效：替加环素VS亚胺培南亚胺培南 呼吸机肺炎治愈率：劣于亚胺培南组 非呼吸机肺炎治愈率：与亚胺培南组相当.VAP未获得预期疗效的原因分析：未获得预期疗效的原因分析：PK/PD因素因素.替加环素替加环素AUC随剂量呈线性增加随剂量呈线性增加 Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.VAPVAP中替加环素中替加环素清除较快，清除较快，AUCAUC明显降低，

27、导致明显降低，导致AUCAUC/MIC/MIC下降，下降，无法获得理想疗无法获得理想疗效效1. PKPD1. PKPD2. 2. 病原学病原学3. 3. 进一步研究进一步研究方向方向该研究中的铜绿占替该研究中的铜绿占替加环素组的加环素组的39.6%39.6%，导致该研究成为头孢导致该研究成为头孢他啶与泰能的比较，他啶与泰能的比较，显而易见泰能在铜绿显而易见泰能在铜绿方面优于头孢他啶方面优于头孢他啶替加环素为时间依替加环素为时间依赖且有赖且有PAEPAE的抗菌的抗菌药物，具备线性药药物，具备线性药代动力学特性，增代动力学特性，增加剂量可以改变加剂量可以改变VAPVAP的疗效的疗效泰阁适应症上市研究结果的启示：泰阁适应症上市研究结果的启示：VAP治疗中增加治疗中增加TGC剂量的必要性剂量的必要性.2000 HAP STUDY ECCMID Abstract:2757 Clinica