瑞格非尼说明书

1、西药 肿瘤用药 抗肿瘤药 抗信号转导药编辑时间：2012修改时间：2012-11-08【特别警示】本药可引起严重肝毒性，在接受治疗前和治疗期间应监测患者肝功能。如患者出现肝毒性，根据其严重程度和持续时间采取适当措施，包括暂停给药、降低剂量和停药。(FDA药品说明书-瑞格非尼片)【药物名称】中文通用名称：瑞格非尼英文通用名称：Regorafenib其他名称：Stivarga。【药理分类】西药 肿瘤用药 抗肿瘤药 抗信号转导药【临床应用】CFDA说明书适应症尚未收集到相关资料。其他临床应用参考用于治疗接受过含有氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗血管内皮生长因子(VEGF)和抗表皮生长因子受体(E

2、GFR)(KRAS野生型)治疗的转移性结直肠癌(CRC)患者。(FDA批准适应症)【用法与用量】国外用法用量参考成人常规剂量转移性结直肠癌1.口服给药以28日为一疗程，前21日一次160mg，一日1次。持续用药直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。肾功能不全时剂量不建议轻度肾损害肌酐清除率为60-89ml/(min1.73m2)患者调整剂量。肝功能不全时剂量不建议轻度(Child-PughA级)或中度肝损害(Child-PughB级)患者调整剂量。毒性状态时剂量1.出现以下情况时，应暂停给药：(1)2级手-足皮肤反应(HFSR)复发或7日内降低剂量也无改善，暂停给药至少7日，以避免出现3级HFSR

3、。(2)症状性2级高血压。(3)3级或4级不良反应。2.出现以下情况时，应将剂量降低至120mg：(1)第1次出现2级HFSR，无论持续多长时间。(2)任何3级或4级不良反应恢复后。(3)3级天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高；仅在潜在益处超过肝毒性的风险时，才能恢复给药。3.出现以下情况时，应将剂量降低至80mg：(1)给予120mg剂量时2级HFSR复发。(2)给予120mg剂量时出现的3级或4级不良反应(肝毒性除外)恢复后。4.出现以下情况时，应永久停药：(1)不能耐受80mg剂量。(2)AST或ALT超过正常上限(ULN)20倍。(3)AST或ALT超过3倍

4、ULN且胆红素超过2倍ULN。(4)剂量降低至120mg后，再次出现AST或ALT超过5倍ULN。(5)任何4级不良反应；仅在潜在益处超过风险时，才能恢复给药。【给药说明】给药方式说明口服给药在每日的同一时间服用本药。与脂肪含量不超过30%的低脂早餐一起服用。如漏服1次，不应补服。【禁忌症】尚不明确。【慎用】1.妊娠期妇女。2.哺乳期妇女。(以上均选自国外资料)【特殊人群】儿童尚未建立18岁以下儿童用药的安全性和有效性。老人65岁及以上患者与较年轻的患者相比，未观察到安全性和有效性有总体差异。妊娠期妇女1.根据本药的作用机制，妊娠期妇女用药可导致胎儿损害。尚无妊娠期妇女使用本药的充分、严格对照

5、试验数据。妊娠期妇女用药应权衡利弊。2.美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。哺乳期妇女尚不明确本药或其活性代谢物是否随人类乳汁排泄。在大鼠中，本药及其代谢物随乳汁排泄。由于很多药物都随人类乳汁排泄，且本药可引起受乳婴儿出现严重不良反应，哺乳期妇女用药应权衡利弊。【不良反应】1.心血管系统临床试验中出现高血压(30%)、心肌缺血和心肌梗死(1.2%)。2.代谢/内分泌系统临床试验中出现低钙血症(59%)、低磷酸盐血症(57%)、体重降低(32%)、低钠血症(30%)、低钾血症(26%)、甲状腺功能减退(4.2%)。3.呼吸系统临床试验中出现发音困难(30%)。4.肌肉骨骼系

6、统临床试验中出现肌肉骨骼僵硬(6.0%)。5.泌尿生殖系统临床试验中出现蛋白尿(60%)。6.神经系统临床试验中出现头痛(10%)、震颤(2.0%)，有可逆性后部脑白质病综合征(RPLS)的个案报道。7.肝脏临床试验中出现AST升高(65%)、ALT升高(45%)、高胆红素血症(45%)、严重药物性肝损害(0.3%)。8.胃肠道临床试验中出现食欲减退和食物摄入减少(47%)、脂肪酶升高(46%)、腹泻(43%)、黏膜炎(33%)、淀粉酶升高(26%)、味觉障碍(7.6%)、口干(4.8%)、胃食管返流(4.8%)、胃肠道瘘管(0.8%)。9.血液临床试验中出现贫血(79%)、淋巴细胞减少(54

7、%)、血小板减少(41%)、国际标准化比值(INR)升高(24%)、出血(21%)、中性粒细胞减少(3%)。10.皮肤临床试验中出现手-足皮肤反应(HFSR)(45%)、皮疹(26%)、脱发(7.6%)、角化棘皮瘤或鳞状细胞癌(0.09%)。11.其他临床试验中出现衰弱或疲劳(64%)、感染(31%)、疼痛(29%)、发热(28%)。【药物相互作用】药物-药物相互作用1.强效细胞色素P450(CYP)3A4诱导药(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草)：结果：利福平与本药160mg合用，可降低本药的平均暴露量，增加本药活性代谢物M-5的平均暴露量，但不影响活性代谢物M-2的平均暴露量

8、。处理：避免本药与强效CYP3A4诱导药合用。2.强效CYP3A4抑制药(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑)：结果：酮康唑与本药160mg合用，可增加本药的平均暴露量，降低本药活性代谢物M-2、M-5的平均暴露量。处理：避免本药与强效CYP3A4抑制药合用。3.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1底物(伊立替康)：结果：给予本药一日160mg，持续7日，之后持续5日给予伊立替康，伊立替康的平均AUC升高28%，伊立替康活性代谢物SN-38的平均曲线下面积(AUC)升高44%。药物-食物相互作用1.高脂肪餐：结果：与空腹状态相比，高脂肪餐(含有945卡路里和54.

9、6g脂肪)使本药的平均AUC升高48%，M-2和M-5代谢物的平均AUC分别降低20%和51%。2.低脂肪餐：结果：与空腹状态相比，低脂肪餐(含有319卡路里和8.2克脂肪)使本药、M-2和M-5代谢物的平均AUC分别升高36%、40%和23%。3.葡萄柚汁：结果：合用可增加本药的平均暴露量，降低本药活性代谢物M-2、M-5的平均暴露量。机制：葡萄柚汁为强效CYP3A4抑制药。处理：避免本药与葡萄柚汁合用。【注意事项】不良反应的处理方法1.根据肝功能检测或肝细胞坏死的严重程度和持续时间，暂停用药并在恢复用药时降低剂量或永久停药。2.出现严重或危及生命出血的患者应永久停药。对于接受华法林治疗的患

10、者，应更频繁地监测INR水平。3.根据皮肤毒性的严重程度和持续时间暂停用药并在恢复用药时降低剂量或永久停药。采取支持性措施以缓解症状。4.如出现严重或不受控制的高血压，应暂时或永久停药。5.如出现新发或急性心肌缺血或心肌梗死的患者，应暂停用药。6.如出现RPLS，应接受核磁共振成像(MRI)检查确诊并停药。7.如出现胃肠道穿孔或瘘管，应永久停药。用药前后及用药时应当检查或监测1.接受本药治疗前和接受治疗的前2个月内至少每2周检测1次肝功能(包括ALT、AST和胆红素)。此后，根据临床需要至少每月检测1次。对于出现肝功能检测值升高的患者，应每周检测1次，直至肝功能恢复至低于3倍ULN或治疗前水平

11、。2.开始接受治疗的前6周应每周检测1次血压，以后根据临床需要，至少每个疗程检测1次。其他注意事项1.尚无本药对伤口愈合影响的研究数据。但由于血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药(如本药)可影响伤口愈合，故择期手术前至少2周应停用本药。应根据手术后伤口愈合的临床判断决定是否恢复用药。伤口开裂的患者应停药。2.接受本药治疗期间和停止治疗后2个月内应采取有效的避孕措施。检验值专论总胆红素直接胆红素间接胆红素血清丙氨酸氨基转移酶血清天冬氨酸氨基转移酶血清谷氨酰转移酶血清乳酸脱氢酶血清碱性磷酸酶血清总蛋白血清清蛋白血清球蛋白血清清蛋白与球蛋白比值【药物过量】过量的表现临床研究中给予的最高剂量为一日

12、220mg。在该剂量下最常见的不良反应包括皮肤不良反应、发音困难、腹泻、黏膜炎症、口干、食欲降低、高血压和疲劳。过量的处理尚无本药过量使用的特殊解毒药。在疑似药物过量的事件中，采取暂停给药、支持性措施，并观察患者直至临床症状稳定。【药理】药效学本药是一种小分子抑制药，对于参与正常细胞功能和病理学过程(如肿瘤形成、肿瘤血管生成、肿瘤微环境的维持)的多种与细胞膜结合的激酶和细胞内激酶有抑制作用。在体外生化或细胞试验中，在临床浓度下，本药或其主要的人类活性代谢产物可抑制网织红细胞(RET)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)

13、-、PDGFR-、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1、FGFR2、TIE2、DDR2、Trk2A、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、应激活化蛋白激酶(SAPK)2、蛋白酪氨酸激酶(PTK5)5、Abl的活性。在大鼠体内的肿瘤模型中，本药显示出抗血管生成活性；在一些小鼠异种移植瘤模型(包括某些人结肠癌)中，本药也可抑制肿瘤生长，并显示出抗肿瘤转移活性。药动学单次给予本药160mg后，平均血浆水平峰浓度(Cmax)为2.5g/ml，平均达峰时间为4小时，平均AUC为70.4(gh)/ml。稳态情况下，本药的平均Cmax为3.9g/ml，平均AUC为58.3(gh)/ml。与口

14、服液相比，片剂的平均相对生物利用度为69%-83%。本药与人血浆蛋白结合率高(99.5%)。本药由CYP3A4和GUT1A9代谢。达到稳态时血浆中的主要代谢物为M-2(N-氧化物)和M-5(N-氧化物和N-去甲基产物)，这两种代谢物在体外的药理活性和稳态浓度与本药相似。M-2和M-5的血浆蛋白结合率高(分别为99.8%和99.95%)。本药和M-2代谢物的平均血浆消除半衰期分别为28(14-58)小时和25(14-32)小时。M-5的平均消除半衰期为51(32-70)小时。随粪便排泄的放射标记剂量约为71%(47%为母体化合物，24%为代谢产物)，随尿液排泄的剂量为19%。遗传、生殖毒性与致癌

15、性遗传毒性体外和体内试验并未证实本药有遗传毒性；但其主要的活性代谢物(M-2)有致染色体断裂的毒性，可导致中国仓鼠V79细胞染色体畸变。生殖毒性(1)尚无本药对人类生育力影响的数据。但在雄性大鼠给予临床相同剂量(以AUC计)的组织学研究中出现肾小管萎缩、睾丸退化、精囊萎缩、细胞碎片和附睾精子减少。在雌性大鼠中，同样的暴露量下，卵巢黄体坏死增加。在犬中进行的重复剂量研究中，暴露量约为推荐人类剂量的83%(以AUC计)，观察到的结果与上述结果相同。说明本药可能对人的生育力有不良影响。(2)在胚胎-胎仔发育研究中，在1mg/kg剂量组(以体表面积计，约相当于推荐人类剂量的6%)的大鼠，和1.6mg/

16、kg剂量组(以AUC计，约相当于临床推荐剂量人类暴露量的25%)的兔中观察到总妊娠数减少。(3)在妊娠大鼠中进行的单剂量分布研究中，与安慰剂相比，本药通过血-脑脊液屏障的通透性升高。妊娠大鼠在器官发生期每日给予本药的重复剂量研究中，大于0.8mg/kg剂量组(以体表面积计，约相当于推荐人类剂量的5%)出现胎仔骨化作用延迟和骨骼畸形(包括腭裂)比例随剂量增加而升高；大于或等于1mg/kg剂量组(以AUC计，约相当于临床暴露量的10%)出现胎仔囟门增大；大于或等于1.6mg/kg剂量组(以体表面积计，约相当于推荐人类剂量的11%)，心血管畸形、外观异常、膈疝和肾盂扩大的发生率随剂量增加而升高。(4)妊娠兔的器官发生期每日给予本药，在最低的试验剂量组0.4mg/kg(以AUC计，约相当于推荐剂量临床暴露量的7%)出现室间隔缺损；在大于或等于0.8mg/kg剂量组(以AUC计，约相当