FL-120型沸腾干燥制粒机清洁验证方案

1、文件编号：FL-120型沸腾干燥制粒机清洁验证方案 文件编号：批准人：生效日期：第1页 共24页文件编号：审批表第2页 共24页文件编号：目录1 概述2 目的3 验证小组、成员及职责 4 风险评估5 验证内容6 偏差及处理7 变更及处理8 再验证周期9 附表第3页 共24页文件编号：1、概述1.1 本公司固体制剂车间（非头孢车间）于2014年5月采购的FL-120型沸腾干燥制粒机是哈尔滨纳诺机械设备有限公司生产，主要用于胶囊剂、片剂制粒工序使用，该设备安装于防爆制粒间。该设备由主机系统、进风系统、排风系统、清洗系统以及自动控制系统组成。其基本工作原理是在密闭的条件下从高速湿法混合制粒机经过湿颗

2、粒整粒机把湿颗粒通过负压吸入干燥仓体内；经过过滤的热空气使湿颗粒充分流化并实现干燥；在封闭状态下以洁净热空气为载体，使物料达到沸腾状态。由于物料沸腾，因此能充分混合均匀，当物料喷入雾状粘合剂时，粉状物料会逐渐粘合成粒状,迅速地进行热交换，从而完成混合制粒干燥过程。如物料不需要制粒，也可只作干燥设备用。1.2 沸腾干燥制粒机是车间生产的关键设备，对该设备进行彻底清洁能够保证药品质量，避免污染和交叉污染，降低微生物的污染。因此制定了该设备的清洁操作规程，保证该设备的清洁有效。该设备在固体制剂车间主要用于奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片等产品的干燥。沸腾干燥制粒机清洁验证属于新购设备的首次验

3、证，根据公司验证计划该设备定于2015年进行清洁验证确认，如在确认过程中有任何异常情况及变更，按变更管理规程中的要求进行变更。1.3 验证计划：FL-120型沸腾干燥制粒机清洁验证预计在2016年2月20日之前完成。1.4 编制依据：1.4.1 药品生产验证指南（2003年版）1.4.2 药品生产质量管理规范（2010年修订）1.4.3 药品GMP指南口服固体制剂（2011年08月第一版）1.4.4 中华人民共和国药典（2015版）2、目的:确认FL-120型沸腾干燥制粒机按规定的清洁SOP进行清洁，能够保证清洁效果，避免产生污染及交叉污染；对该设备清洁效果从肉眼检测、化学残留和微生物角度进行

4、评估，确认清洁效果可以达到规定的要求，使用该设备清洁后不会给下一产品带来的污染风险，从而保证产品安全、有效。3、验证小组、成员及职责第4页 共24页文件编号：第5页 共24页文件编号：4.1 取样计划的风险管理评估第6页 共24页文件编号：第7页 共24页文件编号：第8页 共24页文件编号：第9页 共24页文件编号：5、验证内容 5.1 验证前人员培训所有参与验证小组人员必须全部经过系统、严格的培训确认，再经过提问考核的方式，评价验证小组人员的培训效果及本次验证内容的掌握情况。验证小组成员培训结果验证参与人员培训签到表净区内同时做设备的放置时限验证。 5.3 清洁方法要点5.3.1 清洁溶剂：

5、饮用水、热饮用水、纯化水。5.3.2 清洗用具：清洗泵、水桶、毛刷、抹布、手持式水枪； 5.3.3 清洗周期的确定5.3.3.1 每批生产结束进行清洗。 5.3.3.2 更换不同品种时进行清洗。 5.3.3.3 设备经过重大检修后进行清洗。第1页 共24页文件编号：5.3.3.4 突发事件发生使设备污染时进行清洗。5.3.3.5 设备闲置超过有效期时进行清洗。5.3.4 清洁操作：5.3.4.1 生产结束后把生产的中间产品运送到中间站并做好记录和标示，对文件记录进行归整，对设备表面残留的物料粉末及颗粒进行清扫。5.3.4.2 设备不可自动清洗，可以进行拆卸的部位，首先进行拆卸。拆卸完毕运送到容

6、器具清洁间进行手工清洁，首先用饮用水浸泡30min，然后用洁净抹布对各部位反复擦洗，擦洗至无肉眼可见的异物为止（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。）。用纯化水冲洗3遍，及时用经除菌过滤的压缩空气吹干。5.3.4.3 设备不可自动清洗，并且不可进行拆卸的部分，在操作间进行手工清洁，先用手持式水枪接饮用水进行冲洗，再用润湿的洁净抹布对设备各部位反复擦洗，擦洗至无肉眼可见的异物为止（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。）。把

7、与物料直接接触的部分用纯化水冲洗3遍，用经除菌过滤的压缩空气吹干。不与物料直接接触的部分用清洗干净的洁净抹布用纯化水润湿擦洗一遍即可。用经除菌过滤的压缩空气吹干。5.3.4.4 可以进行自动清洗的部位进行在线清洗。5.3.4.4.1 对自动清洗泵站的管路系统进行检查，无误后开启自动清洗泵站，打开排水阀门，设备预洗10min，对设备内部残留的物料进行冲刷清洗。5.3.4.4.2 设定进水温度为80，对设备内表面继续冲洗20min。5.3.4.4.3 热水清洗结束后，移出流化床料车检查设备清洗情况，重点检查设备最难清洁的部位：设备的流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿。肉眼检查

8、应无肉眼可见的物料残留（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。）如果有物料残留重需手工清洁，用润湿的洁净抹布对残留部位反复擦洗，擦洗至无肉眼可见的异物为止。5.3.4.4.4 在触摸屏上设定用纯化水淋洗三遍，每次淋洗10分钟，每次淋洗结束后必须把设备及排水管路内的残留水排空，然后用压缩空气吹干管路系统。第2页 共24页文件编号：5.3.4.5 设备闲置超过有效期时，直接开启饮用水冲洗10min，清洗结束后，移出流化床检查设备清洗情况，重点检查设备最难清洁的部位：设备的流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和

9、沸腾床内壁上沿。肉眼检查应无肉眼可见的物料残留（肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。）在触摸屏上设定用纯化水淋洗三遍，每次淋洗10分钟，每次淋洗结束后必须把设备及排水管路内的残留水排空。然后用压缩空气吹干管路系统。5.3.4.6 湿法制粒机和沸腾干燥制粒机都清洗结束后，链接湿法制粒机与沸腾制粒机之间的物料管路，设定沸腾制粒机的进风温度为80，对沸腾干燥制粒机及湿法制粒机烘干30min。5.3.4.7 设备的外表面使用经除菌过滤的压缩空气吹干。5.3.4.8 干燥的设备及容器具密封保存，整个清洗消毒结束后及时

10、填写清洁消毒记录，填写“已清洁”状态标示牌。5.4 清洁验证取样方法的选择：沸腾干燥制粒机是不规则的设备，设备自动清洗过程中，设备内壁各处清洁的情况是有差异的。设备内难以清洁的部位因该重点的关注。擦拭取样是能对最难清洁部位直接取样，取有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据，故本次取样方法采取擦拭取样法。5.5 取样过程需经过验证，通过回收率试验，验证取样过程的回收率和重现性。5.5.1 擦拭工

11、具选择药签，药签必须满足以下条件5.5.1.1 药签能被擦拭溶剂法良好的润湿；5.5.1.2 药签有一定的机械强度和韧性，不易脱落纤维，不对生产环境产生不利影响。5.5.2 擦拭溶剂的选择：5.5.2.1 奥硝唑、加替沙星、盐酸非索非那定擦拭溶剂均选择50%的乙醇溶液。5.5.3 擦拭取样的操作：5.5.3.1 准备一块500mm×500mm平整光洁与设备表面材质相同的板材.第3页 共24页文件编号：5.5.3.2 在钢板上用钢锥划出400mm×400mm 的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm。5.5.3.3 配制含有待测物浓度为0.016

12、%的溶液，定量装入喷雾器；5.5.3.4 将约10ml溶液尽量均匀地喷在400mm×400mm的区域内；5.5.3.5 根据实际喷出溶液量计算单位面积的物质量（约1g/cm²）5.5.3.6 用电吹风温和的吹干不锈钢板。5.5.3.7 用擦拭溶剂润湿擦拭棉签，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样，表面在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，旋转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前一次擦拭移动方向垂直，按下图所示进行擦拭取样，每个方格（100cm²）换一个擦拭棉签，共擦拭10个方格；5.5.3.8 奥硝唑擦拭棉签分别放入100ml容量瓶中，

13、加乙醇超声溶解，冷却至室温，用乙醇稀释至刻度；加替沙星擦拭棉签分别放入100ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解，冷却至室温，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度；盐酸非索非那定擦拭棉签分别放入100ml容量瓶中，加流动相超声溶解，冷却至室温，用流动相稀释至刻度；5.5.3.9 用经验证的检验方法检验，计算回收率应不小于80%。回收率的RSD应小于20%。5.6 取样位置的确认5.6.1 残留取样点：选择设备的最差清洁区域作为取样点。这些区域清洁难度和残留水平代表对清洁规程最大程度的挑战，根据设备构造，设备与物料接触的表面，并结合实际经验判断设备最难清洗的部位为流化室顶部、沸腾床的底部、沸

14、腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿，故选择此四个部位取样为残留取样点。第4页 共24页文件编号：5.6.2 微生物取样：微生物取样应包括微生物的可能最差区域，较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿周围为较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。5.6.3 设备示意图5.7 清洁验证合格标准：5.7.1 设备清洁干燥完成后，首先进行肉眼观察，重点检查设备最难清洁的部位：设备的流化室顶部、沸腾床的底部、沸腾床底部边沿和沸腾床内壁上沿。肉眼观察的距离约为50cm，房间的照度约为300勒克斯，观察的角度为90度及45度角两个角度，观察人员的视力需要大于1.0。设备内外

15、表面光洁，无肉眼可见异物及水印。人员对光滑的表面目检能达到 1-4g/cm²的残留。5.7.2 表面残留限度计算5.7.2.1 L假设残留物均匀的分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解到生产中。设下批产品的批量为Bkg，因残留物浓度最高为10×10-6，即10mg/kg，则残留物总量最大为B×10×10-6=10B（mg）；5.7.2.2 单位面积残留物限度为残留物总量除以设备总内表面积，设设备总内表面积为SA（cm2）则表面残留物限度L为10B/SA（mg/cm2）；为了确保安全，一般应除以安全因子F，即得L=10B/(SA*F)（mg/cm2）;取

16、安全因子F=10，则L=B/SA（mg/cm2）=103B/SA（g/cm2）.5.7.2.3 固体制剂车间使用湿法制粒机生产的产品批量表：第5页 共24页文件编号：加替沙星片、盐酸非索非那定片等。由于盐酸非索非那定片的批量最小，以获取最差情况下的表面残留物限度，故选择盐酸非索非那定片为B产品。5.7.2.4 该设备主要用于奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片、一清颗粒、奥硝唑阴道泡腾片等产品的生产。本设备首次生产以上各品种，为了确保FL-120型沸腾干燥制粒机生产完所有的品种后，按照规定的清洁SOP对所有产品都能够有效地清洁，能够保证清洁效果，避免产生污染及交叉污染；不会给下一产品带来的

17、污染风险。故用于该设备生产的奥硝胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片做檫拭残留检测，一清颗粒做最终淋洗水检测。因奥硝唑胶囊与奥硝唑阴道泡腾片的主成分均为奥硝唑，故本次清洁验证只做奥硝唑胶囊的残留检测。5.7.2.5 测算沸腾干燥制粒机内表面积约为9.98m2。5.7.2.6 计算单位面积上允许残留的物料限度L= B/SA（mg/cm2）=103B/SA（g/cm2）=.103*35.46/9.98*10000=0.35（g/cm2）5.7.3 微生物检测限度标准为100CFU /25 cm25.8 为了使本次验证的数据及记录更具有说服力，现将所有进入洁净区取样的操作人员、设备、仪器及取样用的容器

18、/器具等规定如下：5.8.1 所有进入洁净区取样的人员必须按照更衣程序进入洁净区。并严格执行生产人员进入洁净区操作规程的相关规定。5.8.2 设备仪器、容器/器具必须按照车间要求在进入洁净区之前在脱外清洁间用75%乙醇擦拭。并严格执行物料、设备等物品进入洁净区操作规程的相关规定。5.8.3 取样容器分类：5.8.3.1 理化类：所有做理化类相关实验的容器/器具可采用车间洁净区提供的经清洗合格的容器/器具取样；第6页 共24页文件编号：5.8.3.2 生物类：所有做有关微生物实验的容器/器具必须采用符合标准的无菌的输液瓶、三角瓶、培养皿、镊子等。5.8.4 培养皿准备：按照2015版药典和我公司

19、要求进行。5.8.5 取样编号：所有已取样样品均需按照相应的检测项目进行统一编号，并能区分开产品的生产批号。5.8.6 取样登记：所有的取样样品均需有记录，包括：取样时间、取样人、取样工序、取样批号、取样内容、取样容器/器具、取样数量、复核人，见附表。5.8.7 取样数量：取样数量要能满足实验检测用量，不得多取或不按要求取样。5.8.8 取样时间：取样时间必须及时、准确，不得拖延时间取样或提早取样，以防所取样品失去代表性，无法满足检测要求。5.8.9 取样权限：所有的取样操作及与取样相关的活动必须得到验证组长的授权批准并得到车间同意后，授权取样人员方可执行取样操作或进行与取样相关的活动。未经验

20、证组长批准而擅自取样或进行与取样相关活动的非授权人员，车间有权利否决其取样资格及进行取样相关活动。5.8.10 取样方法：5.8.10.1 残留限度取样：奥硝唑胶囊、加替沙星片、盐酸非索非那定片残留限度取样，用擦拭溶剂润湿棉签头后按在取样表面上，用力使棉签压紧，平稳缓慢的擦拭取样位置，1支横方向呈致密 S型擦拭，另1支竖方向呈致密 S型擦拭。每个部位均匀分散选择三个点，每点取样约25cm2，每点用2支棉签重复擦拭取样后分别投入3个100ml洁净具塞锥形瓶中,贴签标注，作为化学残留检验样；一清颗粒残留限度取样，在沸腾干燥制粒机排水口用锥形瓶取最终淋洗水作为检测对象，检测电导率及TOC。5.8.1

21、0.2 微生物限度取样：每个部位均匀分散选择四个点，25cm2/点，每点用2支棉分别蘸取灭菌PH7.0-Nacl蛋白胨缓冲液后，1支横方向呈致密 S型擦拭，另1支竖方向呈致密 S型擦拭。每支棉签擦拭完后立即用无菌镊子折断投入盛有200ml无菌PH7.0-Nacl蛋白胨缓冲液的锥形瓶中，将瓶迅速摇晃1min，作为微生物限度供试液。5.8.10.3 棉签擦拭取样示意图：第7页 共24页文件编号：5.8.10.4 残留限度取样和微生物限度取样不得重复在同一点上。5.9 检测项目、方法及标准5.9.1 外观5.9.1.1 检测方法：目检5.9.1.2 合格标准：设备内表面应光洁，无肉眼可见异物。5.9

22、.2 残留限度5.9.2.1 分别描述以下各品种的残留限度检测方法：5.9.2.1.1.1.检测方法： 紫外分光光度法；5.9.2.1.1.2.对照品溶液的制备：精密称定奥硝唑对照品适量，加入乙醇分别制备成含奥硝唑0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的对照品溶液，照紫外分光光度法，于312nm处分别测定其吸收度，以吸收度为横座标，对照品浓度为纵座标进行回归，计算回归方程，R 0.999，ya+bx。第8页 共24页文件编号：5.9.2.1.1.3.供试品溶液的制备：将擦拭后的棉签分别放入25ml量瓶中，加入乙醇适量，超声溶解

23、，冷却至室温，用乙醇稀释至刻度。取滤液作为供试品溶液，于312nm处测定其吸收度，代入上述回归方程，计算各点有效物质的含量；5.9.2.1.1.4. 合格标准：表面残留物限度0.35µg/cm2。5.9.2.1.2 加替沙星片：5.9.2.1.2.1.检测方法： 紫外分光光度法；5.9.2.1.2.2.对照品溶液的制备：精密称定加替星对照品适量，加入0.1mol/L盐酸溶液分别制备成含加替沙星0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的对照品溶液，照紫外分光光度法，于219nm处分别测定其吸收度，以吸收度为横座标，对照品

24、浓度为纵座标进行回归，计算回归方程，R 0.999，ya+bx。5.9.2.1.2.3.供试品溶液的制备：将擦拭后的棉签分别放入25ml量瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液适量，超声溶解，冷却至室温，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度。取滤液作为供试品溶液，于219nm处测定其吸收度，代入上述回归方程，计算各点有效物质的含量：5.9.2.1.2.4.合格标准：表面残留物限度0.35µg/cm2。5.9.2.1.3 盐酸非索非那定片：5.9.2.1.3.1.检测方法： 高效液相色谱法；5.9.2.1.3.2.对照品溶液的制备：精密称定经干燥恒重的盐酸非索非那定对照品适量，加入流动相溶液分

25、别制备成含盐酸非索非那定0.1ug/ml、0.3ug/ml、0.5ug/ml、0.7ug/ml、1.0ug/ml、1.2ug/ml的对照品溶液，照高效液相色谱法，于219nm处分别测定其峰面积，以峰面积为横座标，对照品浓度为纵座标进行回归，计算回归方程，R 0.999，ya+bx。5.9.2.1.3.3.供试品溶液的制备：将擦拭后的棉签分别放入25ml量瓶中，加入流动相适量，超声溶解，冷却至室温，用流动相稀释至刻度。取滤液作为供试品溶液，于312nm处测定其峰面积，代入上述回归方程，计算各点有效物质的含量：5.9.2.1.3.4.合格标准：表面残留物限度0.35µg/cm2。5.9.2.1.4 一清颗粒5.9.2.1.4.1.最终淋洗水