从ACCP7抗栓和溶栓指南看血栓栓塞性 疾病防治进展

1、从ACCP7抗栓和溶栓指南看血栓栓塞性 疾病防治进展美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP)发布的溶栓和抗栓治疗指南是目前国际上最权威的血栓栓塞性疾病治疗指南之一。2004年9月第7届ACCP会议期间,由87位美国医生组成的专家组推出了第7届ACCP抗栓和溶栓治疗指南(简称ACCP7),对血栓栓塞性疾病的治疗进行了全面的总结,包括抗血小板和抗凝药物的基础与临床,动脉血栓栓塞性疾病,如冠心病、心肌梗死,外周动脉闭塞性疾病,缺血性脑卒中的溶栓和抗栓治疗。在心房颤动的抗栓治疗中,尤其强调了静脉血栓栓塞性疾病的预防和抗凝治疗,并对新型抗凝

2、药物进行了展望。该最新指南的全文发表在CHEST杂志2004年9月增刊上。新指南既是对前一版指南(2001年)的更新,也是对正在研发和已经取得初步临床证据的新治疗方法和药物的展望。与2001年指南比较,其主要变化有:新指南纳入了大量近年来新增的大规模临床研究结果;补充了23个部分,如血管外科、腔镜手术、膝关节置换术和长途旅行等相关的静脉血栓预防,对脑卒中和心肌梗死的建议进行了修改;在指南新增的230项分级建议中低分子量肝素(LMWH)在各适应证中的推荐级别均增强;强调新型抗凝药物合成戊糖戊聚糖钠(fondaparinux)的适应证更加广泛;并首次发布了长途旅行血栓栓塞预防建议。与以往指南不同,

3、在髋关节和膝关节置换术中强力推荐使用fondapa-rinux预防血栓。新指南主要的修改建议包括:在冠脉干预中,有其他治疗时不建议使用抵克力得(噻氯匹啶)抗血小板(既往指南中为一线治疗)。此外,对多数不稳定心绞痛患者,推荐抗血小板物联合应用氯吡格雷+阿司匹林。对非心脏相关的卒中患者,强调溶栓药物组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)仅适用于卒中发作3h内的患者。以下分别对各部分的主要建议作简单介绍:1抗栓和抗凝的基础1.1抗血小板药物充分评估心血管危险因素,阿司匹林仍为主要推荐的一级预防药物;越来越多的数据表明:抗血小板药物的药效反应存在明显个体差异,并且存在阿司匹林“抵抗”现象;GPb/a受体拮抗

4、剂对未能进行早期血管重建的急性冠脉综合征患者的获益/风险尚不确定;高危患者长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷,两者具有协同作用,药效扩大;选择性和非选择性环氧合酶-2抑制剂对心血管的作用越来越多地受到关注。抵克力得因可能导致致命的副作用,如果可以服用氯吡格雷,则不再建议用该药物抗血小板治疗。1.2抗凝治疗的出血并发症维生素K拮抗剂导致出血的主要决定因素包括:抗凝强度、患者基础状况和治疗时程。目前有确实的证据表明,国际标准化比值(INR)为2.5(2.03.0)时,出血风险低于INR3.0者。最近的研究证明,急性静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的患者中,与静脉普通肝素(UFH)相关的出血风险70岁)的增

5、长而增加。急性VTE治疗中LMWH导致的严重出血要比UFH低。UFH和LMWH在缺血性冠脉综合征治疗中不增加严重出血,但治疗缺血性脑卒中时严重出血并发症增加。有关新一代抗栓制剂出血的信息已经开始浮现。总之,抗凝药物常常会导致出血并发症,在决定抗凝治疗时,不能只考虑出血风险,即必须要权衡减少血栓栓塞与出血风险增加的利弊。1.3肝素诱导的血小板减少症(HIT)HIT是近年来才被心血管专科医生认识的疾病。回顾性研究和前瞻性研究结果均证实,临床中超过90%的HIT患者血小板数量降低超过50%;而血小板计数减少略低于该程度的患者,静脉注射UFH出现血栓并发症或其他表现如肝素诱导皮肤损伤、急性全身性反应,

6、几乎均可确诊为HIT。HIT的诊断还可能受短暂性血小板数量下降和其他原因血小板减少症的影响。肝素治疗患者中HIT发生率差异非常大,受肝素制备(来源于牛和猪的UFHLMWH)和治疗人群(外科手术后内科治疗妊娠患者)的影响。HIT的治疗较为棘手,一旦出现应该立即停药,并使用直接凝血酶抑制剂水蛭素。为了预防HIT发生,对高危人群应加强血小板计数的监测。2动脉血栓栓塞性疾病2.1非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)2.1.1抗血小板治疗所有NSTEACS患者,如无明确阿司匹林过敏史,建议立即口服阿司匹林75325mg,以后每天75162mg(证据级别1A);如阿司匹林过敏,口服氯吡格雷300m

7、g后,调整剂量为75mg/d(证据级别1A)。诊断性导管检查延迟或冠脉造影术后5天内不拟行冠脉旁路移植术者,建议立即服用氯吡格雷300mg,阿司匹林基础上应用氯吡格雷75mg/d维持912月(证据级别1A)。拟行冠脉旁路移植术者,术前停用氯吡格雷5天(证据级别2A)。中危和高危NSTEACS患者,在阿司匹林和肝素基础上,应用埃替非巴肽(eptifibatide)或替罗非班(tirofiban)初始治疗(证据级别1A)。在接受氯吡格雷的中危和高危患者,建议在其他初始治疗基础上应用埃替非巴肽或替罗非班(证据级别2A)。NSTEACS患者,不建议应用阿昔单抗(abcixmiab)作为初始治疗,除非冠

8、脉解剖已经清楚并在24h内拟行经皮冠状动脉血管成型术(PCI)(证据级别1A)。2.1.2抗凝治疗NSTEACS患者在抗血小板治疗基础上短期应用UFH(证据级别1A),并使APTT维持在5075s(证据级别1C+)。NSTEACS急性期治疗,LMWHs优于UFH(证据级别1B),并且无需对LMWHs的抗凝作用进行常规监测(证据级别1C)。已经应用LMWHs的NSTEACS患者,建议PCI中继续应用LM-WHs(证据级别2C)。NSTEACS患者接受GPb/a阻断剂,建议抗凝选用LMWH优于UFH(证据级别2B)。首次在抗凝治疗中提出LMWHs优于UFH。关于LWMH在ACS中的疗程,因为不同种

9、类、不同剂量及不同疗程的低分子量肝素的研究结果有矛盾,所以ACCP对LWMH疗程的评价为:目前现有的证据支持NSTEACS患者应早期介入治疗。延长LMWH对高危患者有保护作用,这些患者应及早介入干预,但如果冠脉干预延迟,则可考虑延长LMWH的治疗作为血运重建的“桥梁”。2.2经皮冠状动脉血管成型术(PCI)对进行PCI的患者,推荐术前使用阿司匹林75325mg(证据级别1A)。PCI术后长期治疗,推荐阿司匹林75162mg/d(证据级别1A)。对于PCI术后长期接受氯吡格雷或华法林等抗栓药物治疗的患者,推荐使用小剂量阿司匹林75100mg/d(证据级别1C+)。对于置入支架的患者,推荐应用阿司

10、匹林和一种噻蒽并吡啶衍生物(噻氯匹定或氯吡格雷)联合治疗,不推荐全身抗凝治疗(证据级别1A)。建议首选氯吡格雷,次选噻氯匹定(证据级别1A)。所有PCI患者,特别是直接PCI、顽固性不稳定性心绞痛或具有其他高危因素的患者,推荐使用一种Gb/a拮抗剂(阿昔单抗或埃替非班,证据级别1A)。ST段抬高心肌梗死患者行PCI时,推荐首选阿昔单抗优于埃替非班(证据级别1B)。对于接受PCI的患者,不推荐使用替罗非班替代阿昔单抗(证据级别1A)。无并发症的PCI术后患者,不推荐术后常规输注肝素(证据级别1A)。PCI术中:未使用GPb-a拮抗剂的患者,推荐首选比伐卢定(bivalirudin)优于肝素(证据

11、级别1A)。对于PCI并发症低危的患者,推荐使用比伐卢定替代肝素,作为GPb-a拮抗剂的辅助治疗(证据级别1B)。对于具有出血高危的PCI患者,推荐使用比伐卢定作为GPb/a拮抗剂的辅助治疗,不推荐使用肝素(证据级别1B)。对于没有其它全身抗凝治疗指征的PCI患者,不推荐PCI术后常规使用VitK拮抗剂(证据级别1A)。LMWH在PCI中应用的证据还不是很丰富,不同种类低分子量肝素在PCI中应用的静脉剂量还需要更多临床试验的证据。对PCI前接受LMWH的患者,根据最后一剂LMWH的时间决定抗凝治疗策略。2.3ST段抬高急性心肌梗死2.3.1溶栓治疗急性心肌梗死伴有缺血症状,发病时间12h,心电

12、图有ST段抬高或左束支阻滞(持续时间不详),推荐使用疗效确切的溶栓药物(证据级别1A),如链激酶、阿尼普酶、t-PA、瑞替普酶或替奈普酶(证据级别均为1A级)。症状持续时间80kg)或800U/h(体重3400U/d;极高危:多重危险因素或进行髋关节置换、膝关节置换、髋部骨折或严重创伤、脊柱创伤的患者,推荐药物(低剂量普通肝素,tid或LMWH3400U/d)联合器械性预防措施如可计量压力的弹力袜和/或间断的充气压迫装置,某些极高危患者,如大型癌症手术的患者建议出院后继续LMWH预防性抗凝治疗。接受大型妇科手术(证据级别1A)或开放泌尿外科大手术的所有患者建议预防血栓治疗,使用低剂量普通肝素1

13、天2次或1天3次(证据级别1A)。全髋关节置换术后,深静脉血栓形成(DVT)的发生率大约为50%,近端DVT的发生率为20%,而致死性肺栓塞(PE)0.5%。进行预防后,有症状的DVT发生率为2%5%,致死性PE几乎没有。接受择期全髋或膝关节成形术的患者建议使用以下3种抗凝药中的一种:LM-WH、fondaparinux或需要调整剂量的维生素K拮抗剂(INR目标值:2.5,范围:2.03.0)。接受髋部骨折手术(HFS)的患者建议常规使用fondaparinux(证据级别1A)、LMWH(证据级别1C+)、维生素拮抗剂(目标INR2.5,范围2.03.0)(证据级别2B)或低剂量普通肝素(LD

14、UH)(证据级别1B)。接受髋或膝关节成形术或HFS的患者建议接受预防血栓治疗至少10天(证据级别1A)。至少有一项VTE危险因素的创伤患者建议均接受预防血栓治疗(证据级别1A)。3.1.2内科病人静脉血栓的预防内科低危病人,即能活动且住院时间短者,无须预防用药。中危病人卧床和病重者尽早开始应用LDUH或LMWH直至出院,因慢性充血性心力衰竭、严重呼吸系统疾病入院或需卧床的内科急症患者,如合并其它一项或多项危险因素,建议预防性使用LDUH(证据级别1A)或LMWH(证据级别1A)。重症监护病房的住院患者均应评价VTE的风险,根据评价结果,大多数患者需要接受预防血栓治疗(证据级别1A)。首次发布

15、的长途旅行血栓栓塞预防建议如下:飞行时间超过6h,无论有无VTE危险,应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物,避免脱水,并且经常进行腓肠肌伸缩(证据级别1C);有VTE危险者应该考虑分级加压袜或行程前应用一剂LMWH(证据级别2B)或fondaparinux(证据级别2B);不建议应用阿司匹林作为旅行相关VTE的预防(证据级别1B)。器械性预防方法如腔静脉滤器主要适用于高出血危险患者或作为抗凝的辅助措施,指南强调“为保证正确的使用和最佳的依从性,应采取谨慎态度”。3.2静脉血栓栓塞性疾病的治疗静脉血栓栓塞性疾病已经作为一个独立的疾病提出,治疗中最突出的变化是:LMWH的地位更加突出,口服维生素K拮抗

16、剂的疗程更加明确,建议一般不采用溶栓治疗和腔静脉滤器及非类固醇抗炎药物。静脉溶栓不适于大多数静脉血栓栓塞的病人,只适用于肢体严重肿胀可能造成肢体坏疽时挽救肢体;腔静脉滤器仅适用于抗凝治疗禁忌或出现并发症的患者,或抗凝治疗血栓再发的患者。对于客观证据证实的DVT患者,应用皮下注射LMWH或静脉注射UFH(证据级别均为1A);临床高度可疑者,在等待检查结果期间予以抗凝治疗(证据级别1C);发生急性DVT时,起始应用LMWH或UFH治疗至少5天(证据级别1C+),在治疗第1天起用维生素K拮抗剂和LMWH或UFH,当INR2.0且保持稳定时,停用肝素(证据级别1A)。下肢急性DVT治疗时间和强度推荐如

17、下:继发于短暂(可逆)性危险因素DVT首次发作,建议维生素拮抗剂短期治疗基础上长期用药3月(证据级别1A);首次发作特发性DVT,推荐维生素拮抗剂治疗612个月(证据级别1A)。治疗期间维生素拮抗剂推荐剂量应使INR保持在2.5(INR范围2.03.0)(证据级别1A);反对高强度(INR3.14.0)和低强度(INR1.51.9)维生素拮抗剂治疗(证据级别1A);应用弹力长统袜预防血栓后综合征;3.3急性肺栓塞一旦高度怀疑肺栓塞(PE),在等待诊断性检查结果的同时,即开始抗凝治疗。对于诊断明确的非大面积PE,急性期使用皮下注射LMWH或静脉注射普通肝素治疗(证据级别1A);不推荐使用全身性溶

18、栓药物治疗PE(证据级别1A)。非大块肺栓塞患者建议长期抗凝治疗,多数不适于溶栓治疗(证据级别2B),而血液动力学不稳定者可溶栓(证据级别2B),即使溶栓也应短期用药(证据级别2C);导管抽吸/碎栓术及血栓切除术仅适用于某些病情危重不能接受溶栓治疗或没有充分的时间进行静脉溶栓的患者(证据级别2C)。腔静脉滤器的适应证为存在抗凝治疗禁忌证或并发症的患者,以及尽管充分抗凝治疗血栓仍然再发的患者(证据级别2C)。4心房颤动到目前为止,心房扑动患者应该与心房颤动患者采取相同的血栓栓塞预防策略(证据级别2C)。心房颤动血栓栓塞的预防策略仍然要根据患者的危险分层,如年龄、卒中、一过性脑缺血发作(TIA)或栓塞的病史、中重度心功能不全或充血性心力衰竭、糖尿病和高血压病史等。高危病人应采用中等剂量华法林抗凝(证据级别1A),中危和低危病人可以应用阿司匹林,目前有临床试验证据的阿司匹林剂量为325mg/d。房颤复律中,对于房颤持续时间48h或时间未知,计划接受药物复律或电复律的患者,推荐复律前3周和成功复律后至少4周口服维生素K拮抗剂(证据级别1C+)。对于房颤持续时间48