新版GMP的主要变化与对策-4

1、新版GMP的主要变化与对策 (4吴军2010.8 北京赛科第八章文件第一节原则第二节质量标准第三节工艺规程第四节批生产记录第五节批包装记录第六节操作规程和记录主要变化项目文件管理的范围增加增加记录和电子管理的要求文件管理系统的严谨性控制强调质量部对GMP 文件管理的责任文件和记录的保存时限规定各类文件编写的具体内容的明确主要变化项目第一节原则第一百五十三良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。应精心设计、制订、审核和发放文件,文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致,与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有

2、内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。主要变化项目第一节原则第一百六十一条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应签注姓名和日期。第一百六十三条与本规范有关的每项活动均应有记录,所有记录至少应保存至药品有效期后一年,确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存,以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。每批药品应有批档案,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责管理。主要变化项目第一百六十四条如使用电子数

3、据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料,应有所用系统的详细规程;记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统,只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据,更改和删除情况应有记录;应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录;关键数据输入后,应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录,应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份,主要变化项目第二节质量标准第一百六十六条物料质量标准原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括:对物料的描述,包括:企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码;质量标准的依据;经批准的供应商;印刷包装材料的实样或样稿。取样、检验方法或

4、相关操作规程编号;定性和定量的限度要求;贮存条件和注意事项;有效期或复验期。主要变化项目第三节工艺规程第一百七十一条制剂的工艺规程的内容应包括:生产处方产品名称和产品代码;产品剂型、规格和批量;所用原辅料清单阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量;如原辅料的用量需要折算时,还应说明计算方法;生产操作要求对生产场所和所用主要设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等;关键设备的准备所采用的方法(如清洗、组装、校准、灭菌等或相应操作规程编号;详细的生产步骤说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等;所有中间控制方法及评判标准;预期的最终产量

5、限度,必要时,还应说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度;待包装产品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件;需要说明的特别注意事项。包装操作要求主要变化项目第一百七十七条批生产记录的内容应包括:产品名称、规格、生产批号;生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;每一生产工序的负责人签名;生产步骤操作人员的签名;必要时,还应有操作(如称量复核人员的签名;每一原辅料的批号和(或检验控制号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量;所有相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备的编号;中间控制结果的记录以及操作人员的签名;不同生产工序所得产量及必要时

6、的物料平衡计算;特殊问题的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。主要变化项目第五节批包装记录第一百八十三条批包装记录的内容包括:产品名称、包装规格、生产批号、生产日期和有效期;包装操作日期和时间;包装操作负责人签名;包装工序的操作人员签名;每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量;根据工艺规程所进行的检查记录,包括中间控制结果;包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号;所用印刷包装材料的实样,并印有批号、有效期及其它打印内容;不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品;对特殊问题及异常事件的注释,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明

7、或调查报告,并经签字批准。所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。主要变化项目第六节操作规程和记录第一百八十四条操作规程的内容应包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、正文及变更历史。下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录:验证;设备的装配和校准;厂房和设备的维护、清洁和消毒;培训、着装及卫生等与人员相关的事宜;环境监测;虫害控制;变更控制;偏差处理;投诉;药品召回;退货。第九章生产管理第一节原则第二节防止生产过程的污染与交叉污染第三节生产操作第四

8、节包装操作主要变化项目将原卫生管理的内容纳入生产管理针对生产过程的质量风险提出控制要求污染与交叉污染的预防差错的预防提出生产过程控制的要求主要变化项目第一节原则第一百九十二条为防止混淆和差错,生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,还应标明生产工序。第一百九十四条应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接,确保连接正确无误。主要变化项目第一节原则第一百九十六条应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应立即报告主管人员和质量管理部门,并经签字批准,必要时

9、,应由质量管理部门参与调查并做出处理。第一百九十七条生产厂房应仅限于经批准的人员出入。主要变化项目第二节防止生产过程的污染和交叉污染第一百九十八条生产过程中应尽可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:1在分隔的区域内生产不同品种的药品;2采用阶段性生产方式;4应尽可能降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;5在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应穿戴该区域专用的防护服;7采用密闭系统生产;8干燥设备的进风应有空气过滤器,排风应有防止空气倒流装置;9生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时,应有防止因筛网断裂而造成污染的措施;10液体制剂的配制、过滤、灌

10、封、灭菌等工序应在规定时间内完成;11软膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。主要变化项目第二节防止生产过程的污染和交叉污染第一百九十九条应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。主要变化项目第三节生产操作第二百条生产操作前,应采取措施,保证工作区和设备已处于清洁状态,没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签和文件。第二百零一条生产操作前,应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识,确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。第二百零二条应进行中间控制和必要的环境监测,并予以记录。主要变化项目第四节包装操作第二百零五条包装操作前,应核对待包装产品和所用包装材料

11、的名称、规格、数量、质量状态,且与工艺规程相符。第二百零六条每一包装操作场所或包装生产线,应有标明包装中的产品名称、批号和批量的生产状态标识。第二百零七条待分装容器在分装前应保持清洁,并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物第二百零九条任何单独打印或包装过程中的打印(如生产批号或有效期均应进行检查,确保其正确无误,并予以记录。应特别注意手工打印情况并定期复核。主要变化项目第四节包装操作第二百一十三条包装期间,产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容:包装外观;包装是否完整;产品和包装材料是否正确;打印内容是否正确;在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应再返还,以防止产品混淆或

12、污染。现场管理与生产过程控制主要内容主题1:药品质量实现基础主题2:生产过程控制系统的建立主题3:药品生产过程控制示例主题1:药品质量实现基础-现场管理药品制造的质量保证实现零缺陷控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系课堂讨论:为什么在许多企业日常管理工作中,不能长期坚持不懈的执行相关SOP?我们应该怎么做?GMP的硬件、软件与人的关系实施GMP的重点:现场管理强化现场管理,是执行GMP的具体体现卫生管理洁具管理:分类、整洁工衣清洗:按时、区分更衣要求:标准更衣程序生产清洁、消毒:规定、执行和记录物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确,质量

13、参与特殊物料管理(不合格物料、返回产品、样品等,规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致,记录完整实施GMP的思路:现场管理标识文件、记录标识:有效版本控制设备状态标识:完好/运行/待修/停用各种容器标识:已清洁/待清洁/有效期限生产区域状态标识:已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况生产状态标识:生产品名/批号/生产开始时间公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识:校验合格/有效期/停用/校验不合格等实施GMP的思路:现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写(批记录/运行记录等现场管理的目标要求:现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符

14、合SOP主题2:生产过程控制系统的建立关于生产过程控制实施现状的回顾所有工序是否需要一一检查复核?重点工序、重点操作选择性检查复核?检查复核人员是生产人员还是QA人员?检查的结果是记录在批记录上还是记录在其它记录文件或现场管理标示中?生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接?过程控制的目的:为了确保产品质量满足质量标准要求,对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。过程控制的基础:工艺规程工艺流程及要求;各工序所需要的设备;工艺参数;生产环境要求;检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证,合格后方可用于正式生产。过程控制的职责生产部门:制定工艺规范,负责实施生产、过程检验及监控。生

15、产工艺部门:从技术角度对工艺规范进行审核。工程、维修部:负责按要求为生产提供适宜的环境,负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。Q A:从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况,参与偏差过程的处理,审核批生产记录及相关记录,负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。Q C:负责中间体、半成品及成品的检验工作。过程控制的时机与控制重点生产前:生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁,任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境(如:温度、湿度、洁净度等应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求,生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、

16、包装材料等,其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件的检查过程控制的时机与控制重点生产期间:应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认,已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准,对于一些特殊的质量特性(如:片重、灌装量等应采用 X-R 控制图的形式对其波动情况进行监控,以确保工序始终处于稳定状态。过程控制的时机与控制重点生产过程结束后:应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁,剩余物料及废弃物料按规定

17、移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确,生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡,平衡结果应符合规定要求。特殊过程的过程控制对于非固体制造、固体造粒工艺,灭菌等工艺由于封闭型生产,其中每一工序的制造结果无法及时通过随后的检验来确认,只能等到整个制备过程结束后才能进行检验,故这些制造工艺过程属于特殊过程。这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成;控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证;生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制,以确保满足规定要求。过程打印数据应附在批记录上。过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检

18、验过程控制人员培训基本知识基本技能资格经过培训与考核QA与生产部门共同认定过程控制异常情况的处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录释放控制紧急程序处理预案培训执行记录释放控制主题3:药品生产过程控制示例控制1:环境与人员监控尘粒监测:控制1:环境与人员监控微生物监测沉降菌/浮游菌监测监测静态:分洁净级别、规定的频次动态:关键操作区域以及与其相邻的区域(100级、无菌万级区每班生产被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差表面微生物监测定期监测,分级分区进行人员更衣确认定期监测,特别关注新进人员监测部位,口罩、前肘、胸或腹部、手套手指关键区域及与其相邻的洁净区域(百级、无菌万级区厂房

19、设施、设备表面-每班生产人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具(镊子-每班生产控制1:环境与人员监控温湿度监测l 关键操作区域温湿度 l 粉针生产 l 生物制品灌装 控制1：环境与人员监控 压差 n 关键区域的压差指示 n 抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性 n 复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况 控制1：环境与人员监控 风速测定 n 关键操作区域是重点 n 定期进行 n 百级区域：操作面0.45m/s20% 控制2：工艺控制 IPC人员 ： n 抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行 n 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数

20、n 统计技术的运用 n n 控制图 涉及装量的生产工序 n 特殊生产工序的工艺参数执行结果的确认 原辅料：根据生产指令复核 n 品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等 稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均均性）等 总配料体积 从配制到过滤的时间 滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试； 起泡点有无异常情况 稀配液状态标识是否及时、正确。 配制工序: n n 配灌工序 n n n n 洗瓶工序 n 设备参数： n n n n 压缩空气压力、 循环水压力、 新鲜注射用水压力、 灭菌温度、时间、隧道网带速度 n 操作人员是否按

21、照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度 灌装工序 n n n n n 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行 装量的抽查与复核，每班至少一次 灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度 灌装后药液澄明度检查，每班至少一次 尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点 灭菌工序 n n 检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查 并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行 冻干工序 n n 操作人员是否按照规定定时检查冻干机运行情况并记录（对每班均应进行不定期 抽查） 抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温度、板层温度、冻干箱真空度、各阀门开闭 情况等 灯检工序 n n n n n n 灯检合格品的抽查 n 每班至少一次 不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查 不合格品是否按规定及时标识、处理 清场检查 状态标识 物料平衡情况 物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品 物料领用车间执行双人复核的情况 l 复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号 l QA复核品名、入库编号、检验编号、状态