克拉霉素胶囊制剂处方及工艺的研究资.

1、8.1 处方 8.2 处方依据及处方的筛选过程 8.3 生产工艺 84 工艺流程图 85 所用设备148制剂处方及工艺的研究资料及文献资料8.1处方克拉霉素250g淀粉32g羟丙基纤维素（L-HPC） 6g微粉硅胶4.5g硬脂酸镁1.5g淀粉浆（10%）适量制成1000 粒8.2处方依据及处方的筛选过程8.2.1处方依据根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低;为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂,本方中主要用作稀释剂崩解剂。羟丙基

2、纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比表面积和孔隙率,故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为 2%。微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸,化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用， 一般用量为

3、0.3%-1%，本方中用量为0.5%。8.2.2处方的筛选过程:设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒 表1-1处方1处方2处方3作用克拉霉素250g250 g250 g主药淀粉40.5 g36 g32 g稀释剂羟丙基纤维素（L-HPC）6 g崩解剂微粉硅胶4.5 g4.5 g助流剂淀粉浆（10%）话量话量话量粘合剂硬脂酸镁1.5 g1.5 g润滑剂滑石粉2.5 g润滑剂合计300 g300 g300 g按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。、进行溶出度试验 、测定方法按中国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法（附录XC第二法）操作，以O.1mol/L醋酸盐缓

4、冲液（取无水醋酸钠82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0,加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经 0.8卩曲微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。 、溶出度测定结果分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15,20，25，30，45，60min,结果见表 1-1表1-2三个处方溶出度测定结果K号-510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8处310.112.551.162.370.085.188

5、.293.0方411.215.653.955.772.681.692.396.5-一-510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出（%）10.816.054.260.370.985.590.895.4标准偏差（S）± 0.47± 0.26± 2.3± 3.0± 1.9± 2.9± 1.9± 1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.89

6、8.5处312.924.957.062.875.984.392.094.0方416.027.361.966.776.888.496.397.4-二二513.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出（）14.627.259.865.477.787.194.596.3标准偏差（S）± 1.3± 1.9± 2.1± 1.8± 1.3± 1.9± 1.8± 1.7116.551.265.786.895.299.198.097.821

7、9.353.168.189.498.0101.3100.099.3处313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.397.898.3三516.352.364.485.096.798.999.397.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出（）16.651.365.886.895.299.198.097.8标准偏差（S）± 1.9± 1.4± 1.7± 2.1± 2.1± 1.6± 1.4± 1.1根据上表对应

8、的溶出度结果见表1-3及图1-4表1-3溶出度测定结果（n=6 X 士 S）处方溶出度（%）510152025304560处方110.7士 0.516.0士 2.654.2士 2.360.3 士 3.070.9±1.985.5士 2.990.8士 1.995.4士 1.8处方214.6 士 1.327.2士 1.959.8士 2.165.4 士 1.877.7士 1.387.1±1.994.5士 1.896.3士 1.7处方316.6士 1.951.3士 1.465.8士 1.786.8士 2.195.2±2.199.1士 1.698.0士 1.497.8士 1.

9、1结果表明：处方3在20分钟溶出度可达到86.8%, 30分钟溶出度几乎达到最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟的60%, 30分钟时溶出度为85%。根据中国药典在30分钟时溶出度达到80%，它们都符合药典要求。由此可见，处方3中低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的用量仅为2%，溶出速率明显快于处方1、处方2,可见本方3中加入L-HPC 之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。、休止角试验:按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2表1-2序号处方1处方2处方3休止角33.930.530.3可见处方2、3的休止角小于处方1,

10、说明处方2、3的流动性好于处方1。结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。综上所述，处方3的溶出度、流动性好于处方1、2,所以选定处方3。8.3生产工艺8.3.1制备方法制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和 L-HPC混合，过60目的筛三次，混合均匀；加入10%的淀粉浆适量制软材，用16目制粒，60°C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀,用0号胶囊制成1000粒。8.3.2工艺条件的筛选按处方进行试制1000粒样品。1、堆密度试验（每2-1将试制的颗粒装入100ml量筒中，以一定的高度落下两次,次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表表2-1堆密度试

11、验数据（n=3）颗粒重g体积ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.81000.459因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊2、吸湿性试验考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度， 为此测定了颗粒的吸湿性。称取颗粒12份，每份约2g，精密称定,将其置于不同相对湿度环境下放置7天，测其重量变化，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3表2-2吸湿性测定数据表(n=2)H2SO4：H2O(V:V)59.2:10049.1:10038.9:10028.7:10018.5:1008.4:

12、100编号rh40%50%60%70%80%90%颗粒重2.05982.09122.07832.05732.03942.0164水份重0.029870.03450.04190.05340.05850.0744吸水率1.451.652.012.592.873.69颗粒重2.07892.09542.10232.05332.04672.0649水份重0.02740.03290.03990.04950.06110.0787吸水率1.321.571.902.412.993.81平均吸水率（%)1.391.611.962.502.933.75表2-3克拉霉素吸湿性曲线» 吸湿曲线相对湿度（%可见

13、，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。因此,可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。8. 3. 3放大中试试验处方：克拉霉素2500g淀粉320 gl_-HPC60 g微粉硅胶45 g硬脂酸镁15 g淀粉浆（10%）话量制成10000粒制备方法:、前处理称取处方量的经检验合格的克拉霉素2500g、淀粉 320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目备用。粘合剂的制备：将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀,在搅拌下冲入480g沸腾的纯化水，搅拌至半透明

14、糊状，配成10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。 混合将中的克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，过60目三次，加入混合机中混合 10分钟。 、制粒将中的 10%的淀粉浆适量加入 3中，混合机中混大约 20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用 1 6目不锈钢制粒。 、干燥、整粒将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于 3%，用 1 6目不锈钢整粒。 、总混将处方量的的微粉硅胶45 g、硬脂肪酸镁15 g混合均匀，加入5中，在混合机中混合 10分钟，装桶、称量，备用。 、装胶囊将经总混的颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光, 备用。 、包装将胶囊制成 6 粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒， 1 板按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：*、*、*，按本品质量标准检验均符合规定。8. 4工艺流程图外包装材料外包装入库8. 5所用设备中试试验中所用的设备见表2-3表 2-3设备名称规格型号生产厂家漩涡振动筛SXZ515成都永康制药化工机械厂多向运动混合机H